195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195234

5 6

További egyszerűsítés kedvéért, mivel a természetes LHRH szekvenciája az alábbi:

(piro)Glu-His-Tfp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

azokat a nona- és dekapeptideket, amelyekben a megfelelő aminosav-maradékot más aminosav-maradékkal vagy egyéb csoporttal helyettesítettük úgy rövidítjük, hogy az alapvegyületnek tekintett LHRH-ra visszavezetve feltüntetjük a helyettesítés helyét és jelle- 10 gét. *

Például a

(piro)Glu-D-p-F-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Dih-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 1 2 345 6789 10

szekvenciájú dekapeptidet, amelyben a 6-os helyzetben lévő glicin D-Dih-maradékkal, a 2-es helyzetben lévő hisztidin D-p-F-Phe-maradékkal van helyettesítve, (D-p-F-Phe2, D-Dih6)-LHRH-nak rövidítjük, vagy az

N-Ac-Pro-D-p-F-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Dih-Leu-Arg-Pro-NHEt

1 2 3 4 5

szekvenciájú nonapeptidet [NAc-Pro1, D-p-F-Phe2, D-Dih6, Pro-NHEt] LHRH-nak rövidítjük.

A leírásban használt, gyógyászatilag elfogadható,savaddíciós só kifejezés alatt olyan 30 sókat értünk, amelyek biológiai hatása megfelel az alapvegyület biológiai hatásának, és nem okoznak nemkívánatos toxikus tüneteket. A Fenti sók például szervetlen savakkal — például hidrogén-kloriddal, hidrogén- 35 -bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval —, vagy szerves savakkal — például ecetsavval, oxálsavval, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsavval, íumársavval, glukonsavval, citromsavval, almasavval, 40 aszkorbinsavval, benzoesavval, csersavval, pamoesavval, alginsavval, poliglutaminsavval, naftalin-szulfonsavval, naftalin-diszulfonsavval, poligalakturonsavval — képezett savaddíciós sók lehetnek. 45

A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés alatt a leírásban egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos, telített szénhidrogénláncot értünk, amely például metil-, etil-, n-propi 1-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szék- 50 -buti!- vagy terc-butil-csoport lehet. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése magában foglalja az előző rövidszénláncú alkilcsoport jelentését, de azonfelül még tartalmazza az 5 és 6 szénatomos láncokat is, például n-pen- 55 tiI-, n-hexil-csoportot vagy egyéb, 5-6 szénatomos,elágazó szénláncú szénhidrogénláncot jelent.

Az N-Ac rövidítés N-acetilezett aminosavmaradékot jelent, az általánosan elfogadott 5(3 nomenklatúrával összhangban.

Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése N-Ac-L-Pro, N-Ac-D-Ser, N-Ac-D-p-Cl-Phe, N-Ac-D-Nal(2), 65

6 7 8 9

B jelentése D-p-F-Phe vagy D-p-CI-Phe, C jelentése D-Trp vagy D-Nal(2),

D jelentése Ser,

E jelentése Tyr,

F jelentése olyan (II) általános képletű vegyületből levezethető aminosav-maradék, amelyben

n értéke 3 vagy 4,

R, jelentése -NHR3 általános képletű csoport és

R3 jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-hexil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy R3; vagy amelyben

R, és R2 együtt 2-imidazolin-2-il-csoportot jelent;

H jelentése D-AlaNH2, GlyNH2 vagy NHEt.

Általában, az F helyén N,N'-guanidino-diszubsztituált-D-arginil- vagy -D-homoarginil-csoportot hordozó vegyületek is az előnyös vegyületek közé tartoznak.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése N-Ac-L-Pro, N-Ac-D-Nal (2), vagy N-Ac-D-p-Cl-Phe,

B jelentése D-p-F-Phe vagy D-p-CI-Phe, C jelentése D-N'al-(2) vagy D-Trp,

D jelentése Ser,

E jelentése Tyr,

F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh vagy D-Dhi és

H jelentése D-AlaNH2, GlyNH2 vagy NEt; és az alábbi szekvenciájú peptidek:

N-Ac-L-Pro-D-p-F-Phe-D-Nal (2) -Ser-Tyr-F-Leu-Arg-Pro-GlyNH2, ahol F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh, D-Dhi vagy D-Prh;

N-Ac-L-Pro-D-p-CI-Phe-D-Trp-Ser-Ty r-F-Leu-Arg-Pro-NHEt, ahol F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh, D-Dhi, vagy D-Prh;

4