195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195234

36

Trp, 0,87 (1); Arg, 1,08 (l)1, D-pF-Phe, 1,25 (1); D-Dmh 1,08°; D-Nai(2), 0,89 (1).

24. Olvadáspont: 160—165°C

[a]p5 = —12,2° (c = 0,29, ecetsav) Elemanaiízis eredmények a C76Hi04N|8OI7C12 összegképlet alapján (M: 1612,7): számított: C%=56,60, H%=6,50, N% = 15,60 talált: C%, H% alacsony

Aminosav analízis: Ser, 0,94 (1); Pro, 1,14 (1) Ala, 1,01 (1); Leu, 0,97 (1); Tyr, 0,96 (1); NH3, 1,23; Trp, 1,00'; Arg, 1,06 (1); D-pCl-Phe, 2,00 (2)‘; D-Dhi, 0,99 (I).

25. Olvadáspont: 172—174°C

[a]p5 = —29,8° (c = 0,62, ecetsav) Elemanalízis eredmények a C79H1Q5N18Ol7F összegképlet alapján (M:1598): számított: C%=59,38, H%=6,62, N% = 15,78 talált: C%, H% alacsony

Aminosav analízis: Ser, 0,89 ( 1 ) ; Pro, 1,07 (1 ) Gly, 1,00 (1); Leu,0,99 (1 ) Tyr, 0,97 (1); NH3, 1,24

(1) ; Trp, 0,85 (1); Arg,

1,04 (1); D-pF-Phe, 0,98

(2) , D-Nal (2), 0,92 (1);

D-Dhi, 0,98 (1).

26. Olvadáspont: 162—164°C

[a]|5 = 18,7° (c = 0,54, ecetsav).

Elemanalízis eredmények a C75Hl04Nl8O17Cl2 összegképlet alapján (M: 1600,69): számított: C%=56,28, H%=6,55, N% = 15,75 talált: C%, H% alacsony

Aminosav analízis: Ser, 0,86 ( 1 ) ; Pro, 1,14 ( 1 ) Ala, 1,01 (1); Leu, 1,01 (1) Tvr, 0,99 (1); NH3, 1,54; Trp, 1,02 (l)1; Arg, 0,99 (1); D-pCl-Phe, 2,04 (2)', D-Dma, 1,02 (1)'.

Megjegyzések:

'A csúcsok nem különülnek el teljesen, a megadott értékek a két csúcs átlagát jelentik.

2Az optikai forgatóképesség meghatározását és/vagy az elemanalizist anyaghiány miatt nem végeztük el.

Az alábbi LHRH-analógokat is előállítottuk: N-Ac-D-Nal (2) -D-p-Cl-Nal (2) -Ser--Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2; N-Ac-D-NaI(2)-D-p-F-Phe-D-Nal(2)-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű LHRH-analógok — a képletben A jelentése N-(2-5 szénatomos) alkanoil-L- prolil-,

N- (2-5 szénatomos) a lka noil-D-p-klór-fenilalanil-,

N- (2-5 szén atomos) alkanoil-D-szeril-, vagy

N-(2-5 szénatomos) alkanoiI-3- (2-naftil)-D-alanil-csoport.

35

B jelentése D-p:klór-fenilalaniI- vagy D-p-fluor-fenilalanil-csoport,

C jelentése D-triptofanil- vagy 3- (2-naftil)-D-alanil-csoport,

F jelentése (II) általános képletű vegyü'Ietből levezethető aminosav-maradék a képletben

n értéke 3 vagy 4;

R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2),-N-(R4)2 általános képletű csoport, az utóbbi képletben

n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R, és R2 összekapcsolódva (f) képletű

gyűrűt alkot,

H jelentése D-alanínamid, glicinamid, vagy -NHR5 általános képletű csoport, az utóbbi képletben

R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy -NHCONHj képletű csoport — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddírfiós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy j) valamely — adott esetben szilárd hordozóhoz kötött — (I) általános képletű vegyületnek megfelelő védett polipeptidről a védőcsoportokat és adott esetben a kovalensen kötött, szilárd hordozót eltávolítjuk; vagy

b) az (I) általános képletű vegyületnek megfelelődét fragmenst a megfelelő sorrendben összekapcsoljuk, és kívánt esetben ii egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy

ii) egy (I) általános képletű vegyidet valamely savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.09.)

2. Eljárás az (I) általános képletű LHRH-unalógok — a képletben A jelentése N-(2-5 szénatomos)alkanoil-L-prolil-, N-(2-5 szénatomos) alkanoil-D-p-klór-fenilalanil-, N-acetil-D-szeril-, vagy N- (2-5 szénatomos)atkanoi!-3- (2-naftil ) - -D-alanil-csoport,

B jelentése D-p-klór-fenilalanil- vagy D-p-fluor-feni la lanil-csoport,

C jelentése D-triptofanil- vagy 3-(2-naftil)-D-alanil-csoport,

F jelentése (II) általános képletű vegyületből levezethető aminosavmaradék, a képletben n értéke 3 vagy 4;

R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)„-N-(R4)2 általános képletű csoport, az utóbbi képletben

n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R, és R2 összekapcsolódva (f) képletű gyűrűt alkot,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19