195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

195232

12

3,74, s, 3H; 3,66, 2s (koincidens), 6H; 2,2, m,

4H.

5. példa

N-{ [l-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol--2-il] -acetil}-glicin előállítása 5

64 ml (0,032 mól) 0,5 n nátronlúg-oldatot 2 óra alatt 10,49 g (0,0318 mól) N-{[l-metil-5- - (4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il] -acetil}-glicin-metil-észter 100 ml metanollal készült oldatához csepegtetünk visszafolyató hűtő 10 alatt való forralás közben, s utána a metanolt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó oldatot hideg 3 n sósav oldathoz keverjük, a kivált szilárd csapadékot szűrjük, levegőn megszárítjuk, és izopropanolból átkristályosít- 15 juk. így 7,3 g (72%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 197—199°C.

Elemzés a C17H18N204 összegképletü vegyület alapján:

számított: C% = 64,96, H% = 5,77; talált: C% = 64,98, H% = 5,84.

6. példa

Az 5. példában leírt eljárás szerint azonban N-{ [ 1 -metil-5- (4-metil-benzoil) -1 H-pirrol-2-il] -acetil)-glicin-metil-észter helyett a 3. és 4. példákban leírt N-{ [ 1 -metil-5- (4-metil-benzoi 1) -1 H-pirrol-2-il] -acetil}-aminosavak metil észtereinek alkalmazásával, minden egyes hidrolizálható észtercsoportra egy mól nátronlúg segítségével az alábbi, megfelelő N-( [ 1 - -metil-5-(4-benzoil) -1 H-pirrol-2-il] -acetilj-aminosavakat állítottuk elő.

(4) képle.tű vegyület

R"

Hozam %

Op.: 0 C

N-{f1“Metil-5-(4-metil-benzoil)-1H-pirrol-2-iÍ] -acetil]--L-alanin-CH

67

181-182

N-1[1-Metil-5-(4-metil-benzoil)-1H-pirrol-2-il]-acetil}-L-metionin

-(cn2)2scH3

92

162-164

N-{[1-Metil-5-(4-metil-benzoil)-1H-pirrol-2-il]-acetilj-L-glutaminsav-(CH2)2C02H

21

178-180

N-{[1-Metil-5-(4—metil-benzoil)-1H-pirrol-2-ií3 -acetilj -DL-aszparaginsav-ch2co2h

52

190 (bomlik)

7. példa

N-{ [l-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol--2-il] -acetilj-L-aszparaginsav előállítása

13,3 g (0,024 mól) N-{[l-metil-5-(4-metil-benzoil) -lH-pirrol-2-il] -acetil}-L-aszparaginsav-dibenzil-észter 150 ml ecetsavval készült oldatát 1,3 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, 4 bar nyomáson 120—135 percig hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet váku- 45 umban bepároljuk. A maradék etanol és víz elegyéből való átkristályosítása után 8,4, g vöröses, gumiszerű szilárd anyagot kapunk, melyet egy Soxhlet készülék hüvelyébe helyezünk, és nedves éter segítségével folyama- 50 tosan extraháljuk. A kivonatból kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, és szárítjuk. így 5,1 g (63%) hozammal kapjuk a rózsaszínű, cím szerinti vegyületet, op.: 158—160°C.

Elemzés a C19H20N2O6 összegképletü vegyü- 55 let alapján:

számított: C% = 61,28, H% = 5,41,

N% = 7,52;

talált: C% = 61,18, H% = 5,45,

N% = 7,52. 60

8. példa

N2-{ [l-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol--2-il] -acetil}-L-lizin 2:1 arányú hidrátjának

előállítása

17,2 g (0,028 mól) N6-(benzil-oxi-karbo- 55 nil) -N2-{ [ 1-metil-5-(4-metil-benzoil) - lH-pirrol-2-il]-acetil}-L-lizin-benzil-észter 170 ml diklór-metánnal készült oldatát szárazjég-fürdőben nitrogénatmoszférában —70°C-ra hűtjük, és a hőmérsékletet —50°C-on tartva 227 ml 1 mólos diklór-metános bór-tribrornid oldatot csepegtetünk hozzá. További 3 órán át —50°C-on keverjük, majd 1 óra alatt 22°C-ra melegedni hagyjuk. Ekkor erélyes keverés közben vizet csepegtetünk hozzá, a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk, a viszszamaradó vizes elegyet nátronlúg segítségével 12 pH-értékig lúgosítjuk, majd 3n sósavoldat hozzáadásával 7,5 pH-értékre állítjuk. A kivált, szilárd csapadékot hidegen megszűrjük, és bepárlótálon megszárítjuk.

A szilárd maradékot forró acetonitrillel többször átmossuk, s utána víztartalmú etano'ból átkristályosítjuk. így 10% hozammal, világosbarna színnel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 231—233°C (bomlással). lH NMR (CD30D/D20) : Ô 7,9-7,0 (q, 4H, J - 14Hz) ; 6,8—6,6 (d, 1H, J = 4Hz) ; 6,3- 6,1 (d, 1H, J = 4Hz); 3,85 (s, 3H) ; 3,75 (s, 2H); 3,4—3,15 (m, 1H); 3,1—2,6 (m, 2H); 2,4 (2, 3H); 2,1 —1,0 (m, 6H).

9. példa

N2-{ [1-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol--2-il] -acetil)-L-glutamin előállítása

20 g (0,073 mól) [l-metil-5-(4-metil-benzoil) -1H-pirrol-2-íl] -acetil-kloridot 11,5 g

7