195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195232 14 (0,079 mól) L-glutamin és 29,3 g (0,32 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml vízzel készült oldatához adagolunk, s utána az elegyet 3 órán át keverjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és eldobjuk. A szűrletet 3 n sósavoldattal savanyítjuk, s a kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk. A szilárd csapadékot aceton és víz 1:1 arányú elegyében oldjuk, csontszénnel derítjük, és szűrés után az oldószert vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot acetonnal forralva 4,3 g (15,4%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület 10:1 arányú hidrátját, op.: 194—196°C. Elemzés a C2oH23N305.0,1H20 összegképletű vegyület alapján: számított: C% = 62,04, H% = 6,4, H20% = 0,46; talált: C% = 62,08, H% = 6,01, H20% =0,9. 10. példa N-{ [l-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol--2-il] -acetilj-glicin-metil-észter előállítása 8,3 g (0,066 mól) glicin-metil-észter hidroklorid 500 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 14,0 g (0,139 mól) trietil-amin 350 ml etanolmentes kloroformmal készült oldatát adjuk, a keveréket 0°C-ra hűtjük, és 16,83 g (0,061 mól) [l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-íl]-acetil-klorid 300 ml kloroformmal készült oldatát adagoljuk hozzá. Ezután a keveréket szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd az oldatot sorrendben híg sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot kloroform és etil-acetát elegyében oldjuk, és szilikagélen átszűrjük. A szűrletből az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. így 14,9 g (68%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 149—150°C. 11. példa Az N-{ [ l-metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pir-rol-2-il] -acetilJ-glicin sóinak az előállítása A) 361 g (1,1 mól) N-{ [l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il] -acetilj-glicin-metil-észter és 220 ml 5 n nátronlúg 2 liter etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 45 percig forraljuk. Lehűtés után a szilárd csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 303 g N-([l-metil-5- (4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2- -il] -acetilj-glicin-nátriumsót kapunk,op.: 281—284°C (bomlással). (B) 12 g (0,038 mól) N-{ [1 -me.til-5- (4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il]-acetilj-glicin és 4,6 g 2-amino-2- (hidroxi-metii ) -1,3-pro pán diói 300 ml izopropanollal készült oldatát vákuumban betöményítjük, az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 6,0 g hozammal kapjuk az N-{[ 1 -metil-5-(4-metil-13-benzoil) - lH-pirrol-2-il] -acetilj-glicin-2-amino-2- (hidroxi-metii) -1,3-propándiollal alkotott sójának 1:1,65 arányú hidrátját, op.: 68—73°C. (C) A (B) pontban készült sóból 6,73 g-ot 50 ml vízben oldunk, és 22,64 g kalcium-klorid telített vizes oldatát adjuk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így. az N-{ [1-m.etil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pírrol-2-il] -ácetilj-glicin-kalciumsó hidrátját kapjuk, amelyben a kalcium, a szerves savkomponens és a víz aránya 1:0,5:1,6, op.: 267—270°C (bomlással). 12. példa [5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-l H-pirrol--2-il] -ecetsav-cián-metil-észter előállítása 100 g (0,28 mól) [5-(4-klór-benzoil)-l,4-- dimetil -lH-pírrol-2-il] -ecet sav-nátrium só 1,3 liter dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához 21 ml (0,33 mól) klór-acetonitiilt adunk, s utána a reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, diklór-metánban felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk. Szűrés után a diklór-metánt vákuumban leszívjuk, és a sárga, szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk. így 74,6 g (80%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 133—136°C. 13. példa N- [5-(4-Klór-benzoil)-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-il] -acetil-L-alanin-metil-észter előállításfl 10,0 g (0,03 mól) [5-(4-klór-benzoil)-l,4-- dimetil-ÏH-pirrol-2-il] -ecetsav-cián-metil-észter, 1,6 g (0,015 mól) L-alanin-metil-észter-hidroklorid, 0,3 ml ecetsav, 2,1 ml (0,015 mól) trietil-amin és 40 ml tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. Ekkor ismét 1,6 g alanin-metil-észter hidrokloridot és 2,1 ml trietil-amint adunk hozzá, további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s ismét 2,0 g (0,018 mól) trietil-amin hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt 16 órán át enyhén forraljuk. Ezután a reakciókeveréket kloroform és híg sósavoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése és az oldószer vákuumban való bepárlása után kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítva 9,6 g (85%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 163—165°C. 14. példa A 13. példában leírt eljárás szerint, L-alanin-metil-észter hidrokloridok helyett az alábbi aminosav-észter-sók és [5-(4-klór-benzoil) -1,4-dimetil- 1H-pírról-2-il] -ecetsav-cián-metil-észter-trietil-amin jelenlétében végrehajtott reakciójával az alábbi, megfelelő [5-(4- -klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-ilj-acetil-aminosav-észtereket állítottuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
