195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

195232

10

folyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 6,0 g (97%) hozammal, fehér kristályos termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 147—150°C. 5

‘H-NMR (CDC!3): 6: 7,7 (d, J =9), 2H; 7,2 (d, J = 9), 1H; 6,7 (d, J = 4), 1H; 6,3 (m),

1H; 6,15 (d, J = 4), 1H, 4,0 (m), 2H; 3,9 (s),

3H; 3,71 (s), 3H; 3,68 (s), 2H; 2,4 (s), 3H.

3. példa

A 2. példában leírt eljárás szerint, azon ban az [l-metil-5- (4-metil-ben2oil)-lH-pírrol-2-il] -ecetsav-cián-metil-észtert glicin-metil-észter-hídroklorid helyett az alább felsorolt aminosaV-észter sókkal trietil-amin jelenlétében reagáltatva a következő, megfelelő [1- -metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il] -acetil aminosav-észtereket állítottuk elő.

Kiinduló anyag/céltermék A reakció

(időt artama óra

Hozam

%

Op. °C

Alanin-metil-észter-hídroklorid;

N - {[l-metil-5- _(4-metil-benzoil) - -1H-pirrol-2-il]-acetilJ-L-alanin-metil-észter 4

75

171-172

Metionin-metil-észter-hidroklorid;

N- {[l-metil-5-(4-Tnetil-benzoil)~ -1H-pirrol-2-il3-acetilj-L-metionin-metil-észter 5

71

102-104

N6-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizin benzil-észter-hidroklorid;

N6-(benzil-oxi-karbonil)-N2-{[1-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il] - -acetil j~L~ lizin-benzil-észter 22

62

138-139

Aszparaginsav-dimetil-észter-hidroklorid;

N- 1 [l-metil-5-(4-metil-benzoil)-1H-pirrol-2-il]-acetilj -L-aszparaginsav-dimetil-észter 18

65

115-117

Aszparaginsav-dibenzil-észter-4- -metil-benzol-szulfonát,

N- {[l-metil-5-(4-metil-benzoil)-1H-pirrol-2-il] -acetilj- -L-aszparagínsav-dibenzil-észter 9

48

123-124

4. példa

N-{ [l-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol-2-il] -acetil}-L-glutaminsav-dimetil-észter előállítása

45,10 g (0,152 mól) [l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il]-ecetsav 230 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 16,47 ml (0,15 mól) N-metil-morfolint adunk, az elegyet —65°C-ra hűtjük, és a hőmérsékletet —65°C-on tartva 14 ml (0,152 mól) etil-(klór-formiát) 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet 30 percig keverjük.

Eközben 40,0 g (0,20 mól) L-glutaminsav-dimetil-észter-hidrokloridot 175 ml hideg 20%-os kálium-karbonát-oldat és 310 ml tetrahidrofurán között megosztunk. A tetrahidrofurános fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, 4A típusú molekulaszitán és víz-6

mentes nátrium-szulfáton megszárítjuk (az eközben eltelt idő körülbelül fO perc).

50 Az L-glutaminsav-dimetihészter oldatát —65°C hőmérsékleten a lehető leggyorsabb iramban hozzáadjuk az előbbi reakcióelegyhez, és a keverést további 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 3 n sósavba öntjük, klo- 55 roformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd

vízzel és utána telített konyhasó-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 60 sárgásbarna színű, szilárd maradékot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítva 40,5 g (65%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 109—111°C.

'H-NMR Ô: 7,70 (d, J = 8), 2H; 7,25 (d, J = Rt. =8), 2H; 6,68 (d, J = 4), 1H; 6,52, m, 1H; 6,15 (d, J = 4), 1H; 4,55, m, 1H; 3,95, s, 2H;