195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1,95232

dal előidézett „writhing” („vonaglás”) csökkentésével igazolható [H. O. J. Collier és munkatársai: Brit. J. Pharmacol. Chemother.

32, 295 (1968)]. A (40) képlett! vegyületeket a vizsgálat során körülbelül 0,5—5 mg/kg 5 dózisban, orálisan adagoljuk.

A találmány szerinti (40) képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatását patkányokon, az adjuváns arthritis vizsgálatával mértük [S. Wong és munkatársai, J. Pharma- 10 col. and Exp. Ther. 185, 127 (1973)]. Nőstény Wistar/Lewis patkányokba hővel elölt Mycobacterium butyricum mikrobák könnyű ásványolajjal készült szuszpenzióját fecskendeztük, 11 nap elmúltával elkülönítettük azo- 15 kát az állatokat, amelyeken arthritisés állapot fejlődött ki, és ezt követően 4 napon át a vizsgálandó hatóanyagot naponta orálisan, adagoltuk. Mértük a patkányok talpának térfogatát, és kiszámítottuk a patkány keze- 20 letlen talpa duzzadásának százalékos gátlását a kontrol Iá Hatokhoz képest. A vizsgálati

7

eredményeket az ED50 érték (mg/kg/nap) alakjában kifejezve a III. táblázat tartalmazza.

A gyulladáscsökkentő hatáson kívül kiértékeltük a (40) képletű vegyületek gyomorfekélyt előidéző hatását is, mivel a gyomor irritálása a prosztaglandin-bioszintézist gátló anyagok legjelentősebb mellékhatása. A Wong és munkatársai által leírt elj-árás szerint (lásd a fenti idézetet) meghatároztuk azt az adagot (UD50, mg/kg/nap), amely ahhoz szükséges, hogy a vizsgált hatóanyag orális adagolását követő 4 nap alatt 50 százalékos fekélyképződési választ váltson ki. Vizsgálati eredményeinket a III. táblázatban mutatjuk be.

Wong és munkatársainak közleménye szerint kiszámítottuk a „gyulladáscsökkentő indexet” (Ali), azaz az UD^/ED^ hányadost, amely a gyomorfekélyt előidéző mellékhatás figyelembe vételén alapuló terápiás index.

8

III, táblázat

A példa sorszáma

A

•¥%

vegyület

EDEö

^50

Ali

zomepirac

0,51

13,8

27,2

21

(40),

R" =-H

0,61

21,1*

34,4

22(1)

(40),

R" =-CII3

0,67

25,4*

37,6

25

(40),

R" =-(ch2)2conh2

0,72

33,4*

46,5

22 C2)

(40),

R" =-(ch2)2sch3

0,93

43,7*

46,9

22

(40),

R" =-(ch2)2co2h

0,54

37,0*

68,9*

24,.

(40),

R" =-(ch2)4nh2

0,64

35,1*

54,8*

22 00

(40),

R" =-ch2co2h

0,76

71,0*

93,1*

Szignifikánsan különbözik az alapvegyülettől (p = 0,05)

** Valamennyi vegyületet nátriumsójának vizes oldata alakjában adagoltuk.

A III. táblázatban közölt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek nem várt biztonsággal alkalmazhatók.

A (40) képletű vegyületek általános ér- 50 telmében emberek .számára ugyanolyan módon adagolhatok, mint a zomepirac. Az adagolási egység hatóanyagtartalma körülbelül 10—100 mg.

A találmány szerinti eljárást részletesen 55 ismertetjük az alábbi kiviteli példákban, amelyek nem korlátozó jellegűek.

1. példa

[l-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol-2--il]-ecetsav-cián-metil-észter előállítása go

132,9 g (1,76 mól) klór-acetonitrilt adunk 446,8 g (1,6 mól) száraz [l-metil-5-(4-metil-benzoil) -ÍH-pírról-2-il] -ecetsav-n átrium só 1 liter dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához. A keveréket 55°C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és vizet 6S>

adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük, és levegőn szárítjuk. így 436 g (92%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 132— 135°C.

2. példa

N-{( l-Metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol--2-il] -acetil}-glicin-metil-észter előállítása

5,6 g (0,019 mól) [l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il] -ecetsav-cián-metil-észter, 2,34 g (0,019 mól) glicin-metil-észter-hidroklorid, 2,6 ml (0,019 mól) trietil-amin és 0,2 ml ecetsav 15 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Ekkor további 1,17 g (0,0095 mól) glicin-metil-észter-hidrokloridot és 1,3 ml (0,0095 mól) trietil-amint adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt további 2 órán át forraljuk. Ekkor ismét 1,17 g glicin-metil-észter-hidrokloridot és 1,3 ml trietil-amint adunk hozzá, és ismét 1 órán át vissza-5