195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5

195232

6

X. táblázat

Vegyület

Adagolási

mód

ED50 4 napra

EDr,

17 napra

Tolmetin

a

47,7

19,8

(4), R” =-H

b

24,75

3,10

(4), R" *-ch3

b

28,86

9,68

(4), R" =-(CH2)2SCH3

b

22,07

8,66

(4), R" =-ch2co2h

a

28,65

7,71

(4), R" =-(ch2)2co2h

a

24,56

7,69

(4), R" =-(ch2)2conh2

a

31,1

11,4

(4), R" =-(ch2Knh2

a

27,16

* Az összes vizsgált, találmány szerinti vegyület szignifikánsan különbözött a tolmetin-tol (p ~ 0,05).

A gyulladáscsökkentő hatáson kívül kiértékeltük a (4) képletű vegyületek gyomor- 25 fekélyt előidéző hatását is, mivel a gyomor-bél-rendszer irritálása a nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok leglényegesebb mellékhatása. A vizsgálandó vegyületet vagy nátriumsójának vizes oldata formájában („a" adagolási mód) vagy a szabad sav 0,05 százalék metil-cellulózt tartalmazó vizes szuszpenziójának alakjában („b" adagolási mód) adagoltuk. A Wong és munkatársai által leírt eljárás szerint (lásd a fenti idézetet) meghatároztuk azt az adagot [UD50 (ulcerogén, azaz fekélyt előidéző dózis), mg/kg/nap],

II.

amely ahhoz szükséges, hogy a vizsgált hatóanyag orális adagolását követő 4 nap alatt 50 százalékos fekélyképződési választ váltson ki. Kiszámítottuk a „gyulladáscsökkentő indexet" (Ali), amely a gyomorfekélyt előidéző mellékhatás figyelembe vételén alapuló terápiás index.

ud50

MI =-------ED50

35

Vizsgálati eredményeinket a II. táblázatban foglaltuk össze.

táblázat *

Vegyület

Adagolási mód

Ali

Tolmetin

a

4,7

(4), R" =-H

b

30,41

(4), R" =-ch3

b

13,09

(4), R" =-(ch2)2sch3

b

25,31

(4), R" =-ch2co2h

a

^34,89

(4), R" =

-(ch2)2co2ii

a

>32,57

(4) , R" =-(ch2)2conh2

a

43,06

Az összes vizsgált, találmány szerinti vegyület szignifikánsan különbözött a tolmetin-től (p^0,05).

Látható, hogy a tolmetin hatását meghaladó hatékonyságon kívül a (4) képletű ve- 60 gyületeknek a terápiás indexe is kedvezőbb, mint a tolmetin alapvegyületé. Más, nemszteroid gyulladáscsökkentőkhöz hasonlóan a (4) képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. A (4) képletű vegyületek álta- 6g lános értelmében emberek számára ugyan4

olyan módon adagolhatok, mint a tolmetin, azzal a különbséggel, hogy — mivel a találmány szerinti vegyületek hatása erősebb — a hatóanyagnak adagolási egységben lévő meny. nyisége kisebb, nagyságrendben 25 mg-tól 200 mg-ig terjed.

A (40) képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatása az egereken acetil-kolin-bromid-