195228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-acetil-neuraminsav származékok előállítására
A jelen találmány tárgya eljárás kiváló immunológiai aktivitással rendelkező glikozidok, különösen a glikozidok közé tartozó N-acetil-neuraminsav-származékok előállítására. A szakterületen ismeretes, hogy N-szubsztituált neuraminsavak, például N-acetil-neuraminsav és hasonlók számos állatban és egyes baktériumok sejtfelületén jelen vannak szialinsav valamilyen komplexeként, például glikoproteinként, glikolipidként, oligoszacharidként vagy poliszacharidként. Az N-szubsztituált neuraminsavak mostanában az orvostudományban és gyógyszerészetben fontos anyagokká váltak idegműködés, rák, gyulladás, immunitás, vírusos fertőzés, megkülönböztetés, hormonreceptor stb. vonatkozásban, és a sejtfelületen elhelyezkedő egyedülálló aktív molekulákként vannak megemlítve. Az N-szubsztituált neuraminsavaknak a szialinsav-komplexben játszott szerepét azonban eddig még nem tisztázták. Az N-szubsztituált neuraminsavakat számos szerves kémikus tanulmányozta, és ezért ezeknek sokféle egyszerű származékát előállították már. Nem állítottak elő azonban még egyetlen kiváló immunológiai hatású származékot sem. Az átlagos emberi életkor a vérképző rendszer rosszindulatú daganatai, a rák különböző fajtái és a kollagénbetegség orvosi kezelése területén elért fejlődés folytán meghosszabodott. A gyógyszerek használatában, például a mellékvesekérgi hormon vagy immunoszuppresszáns gyógyszerek esetében történt nagy fejlődéssel azonban számos nemkívánatos mellékhatás lépett fel az immunológiai alkalmasság csökkenésével együtt. Ilyen körülmények között a jelen találmány kidolgozói különös figyelmet fordítottak a szialinsavra, amely bioinherens alkotórész, és kutatásaikat olyan immunitásszabályzó hatóanyagok irányába folytatták, amelyeknek kevés mellékhatásuk van ennek (a szialinsavnak) kémiai módosítása miatt, de van immunológiai védelmet szabályzó hatásuk. Ilyen kutatások eredményeként a feltalálóknak sikerült a jelen találmány szerinti új vegyületek felfedezése, amelyek olyan immunszabályzó hatással rendelkeznek, amelyben a T szuppresszor sejt aktiválódik és a B sejt immunoglobulin termelése korlátozódik. A jelen találmány fő célja, hogy olyan új vegyületeket szolgáltasson, amelyek kiváló immunológiai hatással, főként immunszabályzó hatással rendelkeznek. A jelen találmány célja továbbá az, hogy ezen új vegyületek előállítására hatásos módszereket bocsásson rendelkezésre. A jelen találmány tárgyát és egyéb vonatkozásait a továbbiakban részletesen megmagyarázzuk. A jelen találmány szerint I általános képletű — amely képletben R, jelentése (a) képlettel ábrázolt 2- [ (2,4- -dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidropirimi-1 din-l-il)-metoxi]-etoxicsoport, az alkooxi-részben' 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxil-csoport; R2 jelentése az alkoxi-részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxil-csoport; ha R, jelentése (a) képletű csoport; vagy R2 (a) képletű csoportot jelent, ha R, jelentése alkoxi-karbonil- vagy karboxil-csoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — új glikozidok és karboxilcsoporton képzett sóik állíthatók elő. Az alkoxi-karbonilcsoport lehet például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport vagy hasonló. A só formában lévő karboxilcsoport lehet például a karboxilcsoport alkálifémsója vagy alkáliföldfémsója, például nátriumsó, káliumsó kalciumsó és hasonló. A jelen találmány szerinti I általános képletű vegyület lehet p-konfigurációjú származék ^-származék), amelyben R, jelentése (a) képletű csoport, és lehet a-konfigurációjú származék (a-származék), amelyben R2 jelentése (a) képletű csoport. A jelen találmány szerinti I általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlaton bemutatott módszerrel állíthatók elő (a vázlaton II általános képlettel ábrázolt) 2-klór-4,7,8,9- tetra-O-acetil-N-acet il-ß-D-neuram insav-alkil-észterből Alk 1-4 szénatomos alkilcsoport — és (a vázlaton III képlettel ábrázolt) 5-fluor-l - [(2-hidroxi-etoxi) -metil] -uracilból. Az eljárás során az I általános képlet keretébe tartozó IV—XI képletekkel ábrázolt vegyületek keletkeznek, amelyek elnevezése a következő; IV képlettel ábrázolt vegyület: 2-{2- [(2,4-dioxo-5-fluor-l ,2,3,4-tetrahiaropirimidin-1 -il) -metoxi] -etoxi]-4,7,8,9-tetra-Q~ -acetil-N-acetil-p-D-neuraminsav-alkil-észter; V képlettel ábrázolt vegyület: 2-{2- [(2,4-dioxo-5-fluor-l ,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-il) -metoxi] -etoxi]-4,7,8,9-tetra-0- -acetil-N-acetil-a-D-neuraminsav-alkil-észter; VI képlettel ábrázolt vegyület: 2-{2- [ (2,4-dioxo-5-fluor-l ,2,3,4-tetrahidropirimidin-l-il) -metoxi] -etoxi]-N-acetil-ß-D-neuraminsav-alkil-észter; Fenti vegyületekben az alkilcsoport mindenütt 1-4 szénatomos. VII képlettel ábrázolt vegyület: 2-{2- [(2,4-dioxo-5-fluor-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-1 -il) - metoxi] -etoxi]-N-acetil-a-D-neuraminsav-alkil-észter; VIII képlettel ábrázolt vegyület: 2-{2- [ (2,4-dipxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-il) - metoxi] -etoxi}-N-acetil-ß-D-neuraminsav-nátriumsó; IX képlettel ábrázolt vegyület: 2-{2- [(2,4-dioxo-5-fluor-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-l - il) - metoxi] - etoxil-N-acetil-a-D -neuraminsav-natriumsó; 2 195228 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
