195224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-propenil-cefalosporin-szolvátok előállítására
1 195224 2 A találmány tárgya egy specifikus cefalosporin antibiotikum (544. osztály, 16. alosztály) bizonyos szolvátjaira vonatkozik. A 7- [ (D) -2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [ (Z) - 1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav, amelyet időnként BMY-28100-nak is említenek, orálisan hatásos antibiotikum, mely széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkezik mind a Gram-pozitív, mind pedig a Gram-negatív szervezetekkel szemben. Ez az antibiotikum a tárgya az 1985. május 28-án engedélyezett 4 520 022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak. A szerves vegyiiletek és különösen a cefalosporin antibiotikumok több lépésben végrehajtott szintézisében rendszerint az a kívánalom merül fel, hogy olyan eljárást fejlesszenek ki, amelyben a közbenső termékek közül egy vagy több stabil kristályos vegyület legyen. Ennek az az oka, hogy a kristályos vegyiiletek rendszerint nagyon tiszta állapotban állíthatók elő, és ha a tárolási feltételek között stabilak, akkor az egész gyártási idő alatt a közbenső termékek felhalmozhatok. A találmány célja egy ilyen tárolásra alkalmas stabil közbenső termék, a 7- [ (D) -2-amino-2- (4- -hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z)-l-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav dimetil-formamid szolvát formájában történő előállítása. Ez a szolvát jellegzetes kristályszerkezettel rendelkezik, amely a 7- [ (D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z) -1-propen-l-il] - -cef-3-em-4-karbonsavat és a dimetil-formamidot 1:1,5 molekula arányban tartalmazza. A kristályszerkezetet az alábbiakban ismertetett röntgen por diffrakciós módszerrel végzett mérés alapján határoztuk meg. A szolvátot továbbá infravörös abszorpciós spektruma is jellemzi, amelyet a szilárd anyag kálium-bromiddal összedolgozott pasztillájáról vettünk fel, a szolvát összetételét mágneses magrezonancia spektruma alapján határoztuk meg. Az 1. ábra 7-[(D)-2-amino-2-(4-hidroxi- fenil) -acetamido] -3- [ (Z ) -1 - propen -1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett szolvátjának infravörös abszorpciós spektrumát ábrázolja. A dimetil-formamiddal képezett szolvátot előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a 7-[(D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil) - acetamido] - 3-- [ (Z) -1 - propen -1 -il] -cef-3-em-4-karbonsavat semleges vagy ikerionos formájában a dimetil-formamiddal valamilyen oldatban összehozzuk. Oldószerként olyan folyadékot választunk, amely semleges és sem a 7- ](D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil ) -acetamido] -3- [ (Z) -1 - -propen-1-il]-cef-3-em-4-karbonsavval, sem a dimetil-formamiddal nem lép reakcióba, és amelyben a keletkezett szolvát oldhatatlan. Ilyen alkalmas oldószerek lehetnek a dimetil-formamid, metanol vagy a víz, illetve a dimetil-formamid vagy a metanol vízzel alkotott elegye. Előnyös reakcióközeg a vizes dimetilformamid 1 mól 7-[(D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z)- 1-propen-l-il] - -cef-3-em-4-karbonsavra legalább 1,5 mól di-2 metil-formamid szükséges. A reakcióelegy pH-ját körülbelül 4,5-6,0 közötti tartományba állítjuk, előnyösen valamilyen tercier alifás aminnal, mint amilyen a trietil-amin. Előnyösen tekintélyes mennyiségű dimetil-formamid felesleget használunk. A dimetil-formamid térfogata körülbelül kétszerese az alkalmazott 7- [ (D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z) -1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav vizes oldata térfogatának. A reakcióelegyhez valamilyen vízben jól oldható 2-4 szénatomos alkanolt, mint amilyen az izopropanol, adhatunk a kristályosodás hatásfokának fokozására. Az így előállított 1,5 mól dimetil-formamidot tartalmazó szolvát szűréssel könnyen elkülöníthető és a szűrőn egy olyan oldószerrel mosható, amelyben a szolvát nem oldódik, ilyen lehet a dimetil-formamid, aceton vagy a diklór-metán, és a termék közönséges tartályokban hosszú ideig stabilan tárolható. Tág hőmérsékleti és nedvesség határok közötti tárolás esetén sem figyelhető meg bomlás. A 7-1 (D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [ (Z) - 1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsavat semleges vagy ikerionos formában visszanyerhetjük dimetil-formamidos szolvátjából oly módon, hogy a szolvátot vízben oldjuk és a vizes oldatból a 7- ](D)-2-amino-2-(4- -hidroxi-fenil) - acetamido] -3- [ (Z)-1 - propen-l-il]-cef-3-em-4-karbonsavat például liofilizálással elkülönítjük. Egyéb cefalosporin antibiotikumok dimetil-formamiddal képezett szolvátjai már ismertetésre kerültek az irodalomban, ezeket közbenső termékekként alkalmazták és hasznosnak bizonyultak izolálás, tisztítás és tárolási szempontból. Így például az 1976. október 12 -én engedélyezett 3 985 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a cefadroxil dimetil-formamiddal képezett szolvátja, az 1985. június 25-én engedélyezett 4 525 587 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a ceftazidim dimetil-formamiddal képezett szolvátja került ismertetésre. Az alábbiakban megadjuk a találmány leírásában és a rajzokon szereplő rövidítések jelentéseit: DPM = difenil-metil-, Ph = fenil-, BOC =— COOC(CH3)3 DCC = diciklohexil-karbodiimid, TFA = trifluor-ecetsav, EtOAc = etil-acetát, DMF = dimetil-formamid, TSP = trimetil-szilil-propán-szulfonsav 28 100 = 7- [ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil) - acetamido] -3- [ (Z) -1 -propen- 1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav MW = molekulasúly. Találmányunkat részletesen az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
