195224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-propenil-cefalosporin-szolvátok előállítására
195224 4 1. példa 7-( Fenil-acetamido-3- [(Z)-1 -propen-1 -il] - -cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metil észtere (IV) képletű vegyület, 2. ábra) 18 1 tetraklór-metán, 1,8 1 metanol és 12 g p-benzoil-benzoésav oldatát keverés közben 8°C hőmérsékletre hűtjük és a lehűtött oldathoz 970 ml acetaldehidet adunk. Az így kapott oldat hőmérséklete -)-140C-ra emelkedik. 5 perc múlva az elegyhez 588 g (0,7749 mol) 7-(fenil-acetamido)-3- [ (trifenil-íoranilidén) - -metil] -cef-3-em-karbonsav - (difenil-metil) - -észtert adunk. A külső hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 4 órán át 35°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában a fénytől védve erőteljesen keverjük mindaddig, amíg a foszforán teljesen feloldódik. Az így kapott oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot 2 1 etanolban oldjuk és az oldatot vákuumban addig töményítjük, míg félig kristályos maradékot nem kapunk, melyet 3 1 etanollal feliszapolunk. Az elegyet 2 órán át +5°C hőmérsékleten keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal kétszer mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 191 g cím szerinti terméket állítunk elő. Kitermelés: 47%. Olvadáspont: 124—128°C. A termék 7,5% transz izomert tartalmaz (a meghatározást Lichrosorb Si 60 pm Merck típusú nagynyomású folyadék-kromatográfiás oszlopon végeztük, az eluálást 85% toluolból és 15% etil-acetátból álló eleggyel hajtottuk végre). 2. példa 7-Amino-3- [ (Z)-l -propen-1 -il] -cef-3-em-4- -karbonsav-( difenil-metil )-észter hidrogén-klorid 159,7 g (0,767 mól) foszfor-pentaklorid 2,8 1 diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 56,7 ml (0,700 mól) piridin 280 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk 20 perces időtartam alatt. A kapott iszapos elegyet nitrogén atmoszférában 2°C hőmérsékletre hűtjük és 256 g (0,488 mól) 1. példa szerint előállított terméket adunk hozzá. Az elegyet 40 percen át keverjük, majd a kapott iszapot gyorsan erőteljes keverés közben 1,4 1 diklór-metán és 209 ml (2,33 mól) 1,3-bután-dio! oldatába öntjük r-20°C hőmérsékleten úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —5°C fölé. A nütőfürdőt eltávolítjuk ezt követően és 45 perc múlva az elegy hőmérséklete 10°C-ra emelkedik. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk további 35 percen át. Ezután az elegyhez 1,0 1 vizet adunk és a keverést még 5 percig folytatjuk, majd a rétegeket hagyjuk egymástól elkülönülni. A szerves réteget 600 ml 2 n vizes sósav oldattal, majd 400 ml telített sóoldattal mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat kétszer 600 ml diklór-metánnal mossuk, 3 és a diklór-metános oldatokat elegyítjük a korábbi diklór-metános extraktumokkal. Az egyesített diklór-metános extraktumokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A magnézium-szulfátos iszapot szűrjük, a szűrőn lévő magnézium-szulfátot kétszer 500 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket rotációs bepárlón vákuumban 2,4 1 térfogatra töményítjük, majd 2,5 1 etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot újból, körülbelül 1,3 literre töményítjük. Az így kapott kristályiszapot szűrjük, háromszor 300 ml etil-acetáttal mossuk, először levegőn, majd foszfor-pentoxid fölött vákuumban szárítjuk. így 149,8 cím szerinti vegyületet állítunk elő bézs színű kristályok formájában. Termelés: 69,3%. 3. példa 7-Amino-3- [(Z)-1 -propen-1 -il] -cef-3-em-4--karbonsav 260 ml anizol és 1,38 I trifluor-ecetsav (TFA) oldatát keverés közben 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 149,7 g (0,388 mól) 2. példa szerint előállított 7-amino-3- [ (Z)-1-propen-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter hidrogén-kloridot adunk. A kapott iszapos reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsav fölösleg túlnyomó részét vákuumban rotációs bepárló alkalmazásával eltávolítjuk. Az így kapott maradékról a felülúszó oldatot dekantáljuk és a maradék iszapot 1,5 I vízmentes éterrel 1 órán át keverjük. A kapott kristályos terméket szűrjük, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. így 87,24 g terméket állítunk elő, amely a cím szerinti vegyület trifluor-acetátja. Ezt a 87,24 g trifluor-acetátot keverés közben 900 ml vízben szuszpendáljuk (pH: körülbelül 2,5). Az elegyet -j-5°C-ra hűtjük, majd annyi 12 n vizes sósav-oldatot adunk hozzá, hogy a pH=0,6 legyen. A sárga oldatot szenezzük, az iszapot diatoma (kova) rétegen át szűrjük. A kapott oldatot +5°C hőmérsékletre hűtjük és az oldat pH-értékét 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 2,0-ra állítjuk. A kapott szuszpenziót 1 órán át jégszekrényben állni hagyjuk a kristályosodás elősegítésére. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, 800 ml vízzel, majd 800 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 69,4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 85,5%. A termék 9,7% transz izomert tartalmaz (ezt RP 18 Merck típusú nagynyomású folyadék-kromatográfiás oszlopon határoztuk meg, az eluálószer 95 ml (0,1 mól) ammónium-dihidrogén-foszfát és 5 ml ciano-metán [CH3CN] elegye, 290 nm-en). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
