195223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-propenil-3-cefem-4-karbonsav és észterei előállítására
7 195223 8 7. Eljárás 7-amino-3-[(Z)-l-propén-l-il] -3-cefém-4- -karbonsav, (1b) 260 ml anizol és 1,38 I trifluor-ecetsav kevert elegyéhez 0°C-on 149,7 g (0,338 mól) (difenil-metil) -7-amino-3- [ (Z) -1 -propén-1 - -il] -3-cefém-4-karboxilát hidrokloridot adunk (3. vagy 11. Eljárás, 0,338 mól mennyiség). A kapott sűrű szuszpenziót 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a trifluor-ecetsav feleslegének nagyrészét vákuumban rotációs bepárlással eltávolítjuk. A felüluszót dekantáljuk és az iszapos maradékot 1 óráig 1,5 1 száraz éterrel eldolgozzuk. A kristályos terméket leszűrjük és foszíor-pentoxid felett szárítjuk. 87,24 g ib-trifluor-acetátot kapunk. A 87,24 g trifluor-acetátot 900 ml vízben szuszpendáljuk (pH kb. 2,5), a kevert elegyet +5°C-ra hűtjük, és 12 n sósavval a pH értékét 0,6-re állítjuk be. A sárga oldatot aktív szénnel derítjük és a szuszpenziót kovaföldön leszűrjük. A kapott oldatot +5°C- ra hűtjük és pH értékét 20%-os nátrium-hidroxid segítségével 2-re állítjuk be. A szuszpenziót 1 óráig hűtőszekrényben tartjuk, hogy a kristályosodást segítsük. Ezután a kristályos anyagot leszűrjük, 800 ml vízzel és 800 ml acetonnal mossuk, majd- szobahőmérsékleten, vákuumban megszárítjuk. 68,4 g (85,5%) terméket kapunk. Ez 9,7% transz-izomert tartalmaz (nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint, RP—18, Merck oszlop, H2(NH4) P04, 0,1 mól 95 ml +CH3CN 5 ml 290 nm mérve). 8. Eljárás 7-amino-3-[(Z)-l-propén-l-il]-3-cefém-4- -karbonsav, (1b) 50,0 g (68,7 mól) 2. Eljárás szerinti előállított (III) képletű foszforanil vegyület 500 ml diklórmetánban készült oldatát 29,8 g (343 mól) lítium-bromid 170 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatával, amely kis mennyiségű (10 ml) diklór-metánt is tartalmaz, elegyítjük. Ezután paraldehidből toluol-szulfonsavval történő desztilIációva 1, N. L. Drake és G. B. Cooke, Org. Syn, Col. Vol. II, p. 407 eljárása szerint előállított 39 ml vízmentes acetaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet leforrasztott reaktorba helyezzük és 2 napig 20°C-on tartjuk. Ezután bepároljuk és a maradék folyadékot 800 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot 3x300 ml vízzel, és 300 ml telített sóoldattal mossuk, majd bepároljuk. Habos szilárd anyagként a (Ila) képletű védett 3-propenil-származékot kapjuk (34 g), amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. A fent kapott nyers (Ha) képletű vegyületet 35 ml 98%-os hangyasavval és 17 ml (206 mól) tömény sósavval reagáltatjuk 1 óráig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 350 ml vizet adunk és az olajos réteget elválasztjuk, majd a vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH értékét 4 n nátrium-hidroxiddal (kb. 65 ml) körülbelül 3 értékre állítjuk, miközben keverjük. Kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk és 50 ml vízzel mossuk. A kívánt terméket kapjuk (Ib, 9,7 g, 59%). Nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis (Lichrosorb RP—18, 4x300 mm, MeOH: foszfát puffer (pH 7) = 15:85) szerint a termék a 3-propenil-csoport kettőskötésének geometriája tekintetében 83:17 arányban Z és E izomert tartalmaz. O. p.: 200°C (bomlik). IR (KBR, v max): cm-' 3420, 1805,1620 UV(Z max, pH 7, foszfát puffer): nm (e) 283(8900) NMR(D20+NaHC03, ó):ppm, 1,69 és 1,88 (3H, mindegyik d, J=6,0 Hz, Z és E -CH = CH-CH3) , 3,38 és 3,72 (2H, AB q, J=17HZ, H-2), 5,18 (1H, d, J6 7=5,0 Hz, H-6), 5,ál (1H, d, H-7), körülbelül 5,8 (1H, m, -CH=CH-CH3), és 6,06 (1H, d, J= 11 Hz, -CH= =CH-CH3). Elemanalízis a C10H12N2O3S képlet alapján; Számított: C, 49,99; S, 13,34%. H, 5,03; N, 11,66; Mért: C, 50,20; S 12,82%. H, 4,49; N, 10,93; 9. Eljárás 7- [ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil) -acetamido] -3- [ (Z) -1 - propén-1 -il] -3-cefém-4-karbonsav, (V) 1,7 ml (13,1 mól) dimetil-anilint, 2,1 ml (16,4 mól) trimetil-szilil-kloridot és 2,3 ml (16,4 mól) trietil-amint adagolunk egymást követően 1,58 g (6,56 mól) 8. eljárásban előállítót (Ib) vegyület 16’ml diklór-metánban készüli oldatához jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 1,46 g (6,56 mól) D-p-hidroxi-fenil-glicil-klorid hidrokloridot adagolunk hozzá kis adagonként. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadék-kromatográíia segítségével követjük (Lichrosorb RP 18,4x300 mm, MeOH:foszíát puffer (pH7) =25:75). Háromszor további 291 — 291 mg glicil-kloridot adunk tizenöt perces időintervallumonként a reakcióelegyhez, hogy az acilezést teljessé tegyük. Ezt követően 0,1 ml száraz dimetil-formamidot tartalmazó 2,0 ml száraz metanolt adunk az elegyhez, és a kapott tiszta oldatot 3,2 ml trietilamin hozzáadással semlegesítjük (pH 6). A semlegesítés után az elegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot 10 ml diklór-metánnal mossuk, és a kívánt vegyület dimetil-formamiddal képzett szolvátját kapjuk. (2,39 g. termelés 94%; kg. 50%-os tisztaságú; Z/E=47:i2 nagynyomású folyadék-kro matografiás analízis szerint.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
