195223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-propenil-3-cefem-4-karbonsav és észterei előállítására
195223 10 10. Eljárás (Di fen il-met il) -7- (íenil-acetamido) -3- [ (Z ) - -I - p ropén -1 - il ] -3-cefém-4-karboxilát, (IX) 18 1 szén-tetraklorid, 1,8 1 metanol és 12 g p-benzoil-benzoesav elegyét 8°C-ra hűtjük és keverés közben 970 ml acetaldehidet adunk hozzá. Az adagolás közben a hőmérséklet -E14°C-ra emelkedik, öt perc elteltével 588 g (0,7749 mól) (difenil-metil) -7- (fenil-acetamido) -3- [ (trifenil-foszforanilidén) - metil] - -3-cefém-4-karboxilátot adunk az elegyhez. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 4 óráig 35°C-on erősen keverjük. Az elegyet fénytől óvjuk és nitrogén atmoszféra alatt tartjuk, amíg a foszforán teljesen feloldódik. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 2 I etanolban oldjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a félig kristályos iszapos maradékot 3 1 etanolban szuszpendáljuk. Az elegyet 2 óráig -f 5°C-on keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kristályos anyagot leszűrjük, a csapadékot kétszer etanollal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 191 g (47%) kívánt terméket kapunk. O. p.: 124—128°C, 7,5% transz-izomert tartalmaz (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint; Lichrosorb Si 60 5 um Merck oszlop, 85% toluol — 15% etil-acetát eleggyel eluálva). 1 1. Eljárás-( Difenil-metil )-7-amino-3-[ (Z)-1-propén-1-il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid, (la) 159,7 g (0,767 mól) foszfor-pentaklorid (PC15) 2,8 1 diklór-metánban készült kevert oldatához 56,7 ml (0,700 mól) piridin 280 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk 20 perc alatt. Az iszapos elegyet nitrogén atmoszférában 2°C-ra hűtjük és 256 g (0,488 mól.) 10. eljárásban előállított (IX) képletű vegyületet adunk hozzá. Az elegyet 40 percig keverjük, majd az iszapos elegyet gyorsan 209 ml (2,33 mól) 1,3-butándiol, 1,4 1 diklór-metánban készült, erősen kevert oldatához öntjük, —20°C-on úgy, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjen —5°C fölé. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a hőmérséklet 45 perc alatt 10°C-ra emelkedik, ezt követően 35 percig a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,0 1 vizet adunk hozzá és a keverést 5 percig folytatjuk. A szerves és vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 600 ml 2 n sósavval, majd 400 ml telített sooldattal mossuk. Az egyesített vizes mosóoldatokat 2x600 ml diklór-metánnal mossuk és ezt a mosóoldatot hozzáadjuk a diklór-metános extraktumhoz. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és a magnézium-szulfátot 9 2x500 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban rotációs desztíltációval 2,4 1 térfogatra bepároljuk és 2,5 1 etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot körülbelül 5 1,3 1 térfogatra ismét bepároljuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, 3x300 ml etil-acetáttal mossuk, levegőn és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 149,8 g kívánt okkersárga szilárd terméket kapunk. Termelő fés 69,3%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyü-15 let, ahol R jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-csoport, és a vegyületek savaddíciós sói előállítására, ahol az általános képletben a 3-propenil-csoport Z-konfigurációjü, azzal jellemezve, hogy valamely (III) álta- 20 lános képletű vegyületet, adott esetben sója formájában, ahol R jelentése a fent megadott, Ph jelentése fenilcsoport, inert szerves reakcióközegben, célszerűen diklór-metánban, N,N-dimetil-formamidban, izopropanolban 25 vagy ezek keverékében, 0°C—25°C közötti hőmérsékleten acetaldehiddel reagáltatunk, és a kapott (II) általános képletű termékről a benzilidén-csoportot, vagy kívánt esetben mind a benzilidén-csoportot, mind a di- 30 fenil-metil-csoportot eltávolítjuk, és a 3- (Z) és 3-(E)-izomereket elválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetaldehiddel végzett reakciót lítium-halogenid jelenlétében végez-35 zük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halogenidként lítiumkloridot, iítium-bromidot vagy lítium-jodidot használunk. 40 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halogenidként Iítiumbromidot alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol R az 1. 45 igénypont szerinti, hidrokloridjainak, szulfátjainak, p-toluol-szulfátjainak vagy foszfátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 50 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (difenil-metil) -7béta-amino-3- [(Z) -1-propén-1-il]-3-cefém-4-karboxilát és hidrogén-kloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indu-55 lünk ki. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 7béta-amino-3- ( (Z) -1 -propén-1 -il] -3-cefém-4-karbonsav és hidrogén-kloridja. előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti- 60 tuált anyagokból indulunk ki. 4 lap rajz képletekkel 6
