195223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-propenil-3-cefem-4-karbonsav és észterei előállítására
195223 (1H, d, J=4,5 Hz, 7—H), 5,62 (1H, d-q, J=10 és =Hz, 3—CH=CH), 6,24 (1H, d-d, J=10 és 2Hz, 3—CH), 6,81 (1H, s, CHPH2), 7,35 (ÍOH, m, Ph—H). 4. Eljárás (Difenil-metil) -7-amino-3- [(Z )-1-propén-1 - -il]-3-cefém-4-karboxilát (la) 5 g (11,3 mól) (difenil-metil)-7-amino-3- [ (Z)-1 -propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid 20 ml víz és 40 ml etil-acetát elegyében készült, kevert szuszpenziójához anynyi nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, hogy a pH értéke 8 legyen. A szerves fázist telített sóoldattal (5 ml) mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és 20 ml térfogatra betöményítjük. A kapott oldatot 10 ml izopropiléterrel hígítjuk és az (la) vegyület kristályaival beoltjuk. Az elegyhez lassan keverés közben további 30 ml izopropilétert adunk. 15 perc múlva a kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, 10 ml izopropiléterrel mossuk és vákuumban foszíor-pentoxid felett megszárítjuk. 4,3 g (94%) kívánt terméket kapunk. (Z/E=9/l, nagynyomású folyadék-kromatográfia, Lichrosorb RP—18, 80% metanol-pH 7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc). IR(KBR v, max): cm“1 3450, 1765, 1730 UV(X. max, EtOH): nm (E)4cm)289(185). NMR(CDC13, ő) : ppm 1,43 (+H, d-d, J=2 és 7Hz, CH=CHCH3), 1,66 (2H, széles s, DaO-zel cserélhető, NH2), 3,23 és 3,55 (mindegyik 1H, d, J=17 Hz, 2— H), 4,73 ( 1H, d, J=4,5 Hz 6— H) 4,96(1H, d, J=4,5 Hz, 7— H), 5,46 (1H, d-q, J=10 és. 7Hz, 3—CH—CH), 6,06 (1H, széles d, J=10 Hz, 3— CH), '6,94 (1H, s, CHPh2), 7,3 (ÍOH, m, Ph—H). 5. Eljárás (Difenil-metil) -7- [(D) -alfa - (t-butoxi-karbonil-amino) -alfa- (4-hidroxi-fenil) -acetamido] - -3-j (Z) -1 -propén-1 - il] -3-cefém-4-karboxilát (IV) 4,2 g (10,4 mól) (difenil-metil) -7-amino-3-[(Z)-l-propén-l-il]-3-cefém-4-karboxilát (la), 3,3 g (12,5 mól) (D)-alfa-(t-butoxi- karbon il-amino) -alfa- (4-hidroxi-fenil) -ecetsav és 2,6 g (12,5 mól) DCC(diciklohexil-karbodiimid) 104 ml etil-acetátban készült elegyét 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük és az oldhatatlan anyagot 20 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a masófolyadékot egyesítjük és 3x5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 5 ml telített sóoldattal, 5 ml 10%-os sósavval és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és leszűrjük. 5 4 A szűrletet körülbelül 10 ml-re töményítjük, és 20 ml heptánnal hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 7,8 g (90%-os tisztaságú, súlyára nézve kvantitatív) színtelen port kapunk. (Z/E=9/l, nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint; Lichrosorb RP—18, 80% metanol-pH 7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc). IR(KBR, v max): cm“1 3400, 1790, 1720, 1690 UV(X max, EtOH): nm (E/Ím) 278(1 13), 289(115), 295(95) NMR(CDC13, 6): ppm 1,3—1,45 (12H, m, BOC—M, és =CH—CH3), 3,08 és 3,33 (mindegyik 1H, d, J=18 Hz, 2—H), 4,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 6—H), 5,06 (1H, d, J=6 Hz, DaO- zel cserélhető, ÇHN), 5,5 (1H, d-q, J=10 és 7 Hz, 3—CH—CH), 5,68 (1H, d-d, J=4,5 és 8 Hz, d, J—4,5 Hz, cserélhető D20-zel, z H), 6,01 (1H, d, J=10 Hz, 3—CH), 6,65 és 7,08 (mindegyik 2H, d, j=8 Hz, 4- -hidroxi-fenil-csoport 2 és 3 proton),6,71 (lH,d,J=8Hz cserélhető D20-zel, 7—NH2) 6,99 (1H, s, CHPh2), 7,3 (ÍOH, m, Ph—H). 6. Eljárás BMY—28100; 7- [ (D) -2-Amino-2- (4-hidroxi-fenil) -acetamido] -3- (propén-1 -il) -3-cefém-4-karbonsav (V) Az 5. Eljárás szerint előállított 7,7 g (90%os tisztaságú, 10,6 mól) (difenil-metil)-7-- [ (D) -alfa - (t-butoxi-karbon il-amino) - a 1 f a -- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3-[ (Z)-l-propén-l-il]-3-cefém-4-karboxilát (IV), 7,7 ml anizol és 77 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml toluolt adunk és az elegyet vákuumban ismét bepároljuk. A maradék olajhoz 200 ml étert adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml éterrel mossuk és vákuumban kálium-hidroxid felett megszárítjuk. 5,3 g BMY— 28100 trifluor-ecetsavas sót kapunk. A sót (5,3 g) 100 ml vízben oldjuk, aktív szénnel derítjük és Diaion HP—20 (0,6 1) ioncserélővel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 4 1 vízzel mossuk, majd 40%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó metanolos frakciókat (1,7 1) összegyűjtjük és körülbelül 20 ml térfogatra pároljuk. A koncentrátumot lassan 100 ml acetonnal hígítjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük, 20 ml acetonnal mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid felett megszárítjuk 4 g (97%) BMY—28100-t kapunk (Z/E=9/l; ikerion), (Lichrosorb RP—18, 20% metanol-pH 7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc). 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65
