195223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-propenil-3-cefem-4-karbonsav és észterei előállítására
195223 4 A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk; a leírásban alkalmazott rövidítések az alábbiak: Ph=fenilcsoport BOC=t-butoxi-karbonil-csoport (-COOC/CH3/3) DCC=diciklohexil-karbodiimid TRA=trifluor-ecetsav EtOAc=etil-acetát DMF=dimetil-formám id 1. Eljárás (Difenil-metil) -7- (benzilidén-amino) -3- (triíenil-foszfonio-metil) -3-cefém-4-karboxilát-hidro-klorid 200 g (0,44 mól) (difenil-metil)-7-amino-3- (klór-metil) -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid 940 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 440 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 10 percig rázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldathoz 75 g magnézium-szulfátot és 51 g (0,48 mól) benzaldehidet adunk, és 3 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet leszűrjük, és az oldhatatlan csapadékot 200 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 126 g (0,48 mól) trifen i ! - foszfint adunk hozzá. Az elegyet vákuumban körülbelül 400 ml-re töményítjük és négy napig állni hagyjuk. A kapott viszkózus olajat 1 liter etil-acetáttal hígítjuk és digerálással a kívánt terméket sárga kristályos porként választjuk ki, amelyet leszűrünk és vákuumban szárítunk. 322 g (96%) kívánt anyagot kapunk, 0. p.: 185—190°C (bomlik). IR(KBR v, max): cm-1 1780, 1720, 1630. UV(Z max, CH2C12): (e) 260(24100). 2. Eljárás (Difenil-metil) -7- (benzilidén-amino) -3- [ (trif en il-foszforá n i 1 idén ) - meti 1 ] -3-cefém-4-karboxilát (III) 322 g (0,42 mól) (difenil-metil)-7-(benzilidén-amino)-3- [ (trifenil-foszfonio)-metil] - -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid és 252 ml 5 n nátrium-karbonát oldat 1,6 liter diklór-metánnal készült elegyét 15 percig szobahőmérsékleten erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután vákuumban körülbelül 500 ml-re töményítjük. A koncentrált oldatot keverés közben 1 liter acetonnal hígítjuk. Világossárga kristályos por válik ki, amelyet leszűrünk. 237 g (78%) (III) vegyületet kapunk, o. p.: 195—198°C (bomlik). 1R(KBR v, max): cm-1, 1770, 1620 UV(Z max, CH2C12): nm, (e), 254(23000), 389(22000). NMR(CDC13, ó): ppm, 2,56—33,16 (2H, AB, q), 5,00 (1H, d, J=4Hz), 5,23 (1H, d, J=4Hz), 5,47 (1H, d, J=22Hz), 6,95 (1H, s), 7,2—7,8 (30H, m), 8,55 (1H, s). 3 3. Eljárás (Difenil-metil)- 7-amino-3- [ (Z) -1 - propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid (la hidroklorid) 19 g (216 mól) lítium-bromid 100 ml dimetil formamid és 300 ml diklór-metán elegyében készült száraz, hideg oldatához —5°C- on 20 ml (360 mól) acetaldehidet és 15 g (20 mól) (difenil-metil)-7- (benzilidén-amino) - -3- [(trifenil-foszforanílidén) -meti 1 ] -3-cefém-4-karboxilátot (111) adunk. Az elegyet 20 óráig —5— 10°C-on, majd 5 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott világosbarna oldatot vákuumdesztilláció segítségével körülbelül 100 -ml térfogatra töményítjük, és egy két rétegből álló, 400 ml etil-acetátot és 400 ml vizet tartalmazó oldószerelegyhez adjuk A felső fázist elválasztjuk és 400 ml izopropilészterrel hígítjuk. Ezután 40 g szilikagélt (Wako gél C—100) adunk az elegyhez, és azt 5 percig rázzuk, majd kovaföldön leszűrjük. Az oldhatatlan csapadékot 200 ml 1:1 arányú etil-acetát-izopropiléter eleggyel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük.. és körülbelül 400 ml térfogatra töményítjük. A koncentrált elegyhez 0,5 mólos Girard (T) reagens metanolos oldatot (60 ml) és 6 ml ecetsavat adunk, majd 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 200 ml-re töményítjük, 200 ml vízzel 3x20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és 20 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, és körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük. A tömény oldathoz 40 ml 1 n metanolos sósavat adunk és 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet körülbelül 30 ml térfogatra pároljuk, majd 300 ml étert adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és foszfor-pentoxid (P205) felett megszárítjuk. 7,9 g világossárga port kapunk. 7,3 g kapott anyagot 80 ml metanol és 80 ml etil-acetát elegyében oldunk, aktív szénnel derítjük, majd körülbelül 100 ml-re betöményítjük. Beoltjuk a kívánt hidroklorid kristályaival, lassan 80 ml éterrel hígítjuk, majd 1 óráig állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot leszűrjük és íoszfor-pentoxid felett vákuumban megszárítj ak. 6,3 g (71 % ) kívánt terméket kapunk amely a 3-helyzetű propenilcsoport tekintetében Z és E izomerek keveréke. (Nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint az izomerarány Z/E=9/l Lichosorb RP—18, 80% metanol — pH 7,2 foszfát puffer, 254 nm, 1 ml/perc). IR (KBR v, max): cm“1 2850, 1785, 1725 UV(Z max, EtOH): nm (E^m) 287 (173). NMR(DMSO-d6, ő): ppm, 1,47 (27/10H, d-d, J=7, 2Hz, =CHCH3, cisz) 1,74 (3/lOH, d, J=7Hz, =CHCH3, transz), 3,47 és 3,8 (mindegyik 1H, d, J = 16Hz). 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6—H), 5,23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
