195223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-propenil-3-cefem-4-karbonsav és észterei előállítására
195223 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! cefalosporin közbenső termékek, a 7béta-amino-3- [ (Z ) -1 - p ropén-1 - il ] -3-cefém-4-karbonsav észterei, és savaddíciós sói előállítására, ahol a 3-propenil-csoport konfigurációja a, amelyet a szakirodalomban helyenként cisz geometriaként adnak meg, és R jelentése hidrogénatom vagy difenil-metilcsoport, előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan adagolható hatásos cefalosporinok szintézisének közbenső termékei. A találmány szerinti eljárás részben folytatása az 564,604 számú, 1983. december 28-án benyújtott szabadalmi bejelentésünknek, amely a 4,520,022’számú, 1985. május 28-án elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással azonos, és amely folytatása részben a 461,833 számú, 1983. január 28- án benyújtott, később visszavont szabadalmi bejelentésünknek. Az 1,342,241 számú, 1974. január 3-án közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás (amely megfelel a 3,769,277 számú és 3,994,884 számú, 1973. október 30-án és 1976. november 30-án elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak) tartalmazza a (VI) képletü vegyület leírását, de nem tartalmazza a 7béta-amino-3- [ (Z)-l-propén-1-il]-3-cefém-4-karbonsavat, mint előállításának közbenső termékét. A 4,409,214 számú, 1983. október 11-én elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 38. és 39. előállítások leírásában tartalmazza a (VII) képletü vegyület előállítását a 7-/benzilidén-amino (-3-)-trifenil-foszfonio-metil/-3-cefém-4-karboxilát Wittig reakciója segítségével történő előállítását, de sem a 7béta-amino-3- [ (Z)-1 -propén-l-il]-3-cefém-4-karbonsav sem más 3- -(l-propén-l-il)-cefalosporin vegyület leírását nem tartalmazza. A 4,110,534 számú, 1978.04.29-én elfogadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (VI) és (VII) vegyületek Wittig reakcióval történő előállítását tartalmazza. Lásd a 8, 9 és 49 oszlopot (21. Példát). H. O. House és munkatársai a Jour. Org. Chem. 29, 3327—3333 (1964) közleményünkben tanulmányozták, hogyan befolyásolják az oldószerek és az adalékanyagok, a lítiumsókat is beleértve, az aldehidek Wittig reakciójával előállított olefinek cisz-,illetve transzgeometriáját. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű cefalosporin közbenső termékek és ezek savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletü vegyületekben a 3-propenil-csoport konfigurációja Z, illetve cisz. R jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-csoport. A találmány tárgya továbbá eljárás a savaddíciós sók előállítására. A 3-propenil-csoport Z, illetve cisz konfigurációja a találmány szerinti eljárás alapvető jellemzője. Ez az a szerkezeti sajátság, ami meghatározza a cefalosporin végtermék 1 2 előnyös Gram-negatív baktérium ellenes hatását, ami az alap 564,604 számú szabadalmi bejelentés tárgyát képezi. Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sói például az ásványi savakkal, mint például sósavval, kénsavval, és foszforsavval és szerves szulfonsavakkal, mint például p-toluol-szulíonsavval és más cefalosporin szakirodalomban használt savakkal képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek: 1. (difenil-meti!) -7béta-amino-3- [(Z)-1 -propén-l-il] -3-cefém-4-karboxilát; 2. ( difen il - met il ) -7béta-amino-3- [(Z)-l-propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid; 3. (difenil-metil)-7béta-amino-3- [(Z)-l-propén-1 -il] -3-cefém-4-karboxilát-szulfát; 4. 7béta-amino-3- [ (Z) -1 -propén -1 - il] -3-cefém-4-karbonsav. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására. A találmány szerinti előnyös eljárásokat az 1. és 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (III) képletü vegyület acetaldehiddel végrehajtott Wittig reakciója során azt találtuk, hogy megfelelő lítium-halogenid, mint például lítium-klorid, lítium-bromid vagy lítium-jodid adagolása a reakcióelegybe javít,a a (IIa) képletü reakciótermék Z/E izomerarányát. A reakciót előnyösen 5—15 kémiai ekvivalens, különösen előnyösen 10 ekvivalens ítium-bromid alkalmazásával végezzük. A reakció közegeként előnyösen diklórmetánt alkalmazunk, amely előnyösen dimetilformamid vagy izopropanol koszolvenst tartalmaz a metilén-kloridra vonatkoztatva körülbelül 1/10—1/3 térfogatarányban. A reakciót megfelelően —10°C----|-250C, előnyösen J°C—25°C közötti hőmérsékleten végezzük. A (Ha) képletü Wittig reakcióban képződött terméket alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot Girard (T) reagenssel reagáltatjuk és a 7-amino-3-cefém (la) képletü kívánt vegyületet kapjuk. (Lásd a 3. Eljárást.) Az (la) képletü vegyület trifluor-ecetsavval való reagáltatása Z/E=9/l izomerarányban a 7. Eljárásnak megfelelően az (Ib) képletü 7béta-amino-3- [ (Z) - 1-propén-1 -il] -3-cefém-4-karbonsavat szolgáltatja. Az (Ib) képletü vegyület p-hidroxi-fenii-glicinnel a megfelelő savkloridos vagy aktív észteres technika alkalmazásával történő acilezése az orális adagolás esetén hatásos (V) képletü, és az 564,604 számú alap szabadalmi bejelentésben leírt cefalosporint szolgáltatja. A 7béta-amino-3-propén-l-il-cefalosporin észter (la) másik átalakítási eljárása során ennek acilezését N-BOC (t-butoxi-karbonil-csoport) védőcsoportot tartalmazó p-hidroxi- fenil-glicinnel, DDC (diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében végezzük, majd a védőcsoportot trifluor-ecetsavval eltávolítjuk és ugyancsak az (V) képletü cefalosporint kapjuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
