195221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido[2,1-f]-purin-4,8(1H,9H) dionok előállítására
3 19522! 4 7,9-dibenzil-2,3-dihidro- j ^-dimetil-ô-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8(l H,9H) - dión, op.: 176—179°C; 9-benzil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-7-formil - 6 - -hidroxi-pirimidő [2,1-f] purin-4,8( 1H,9H) - dión, o.p.: 325—326°C (bomlik); 2.3- dihidro-1,3-dimetil-9- (4-f luor-benzil ) -6- -hidroxi-7- (2-propenil) -pirimidő [2,1 - f] purin-4,8(lH,9H)-dion, o.p.: 131,5—133°C (bomlik); 9-benz il-2,3-dihidro-1,3-d imetil-7- (2-propinil) -6-hidroxi-pirimido [2,1 - f ] purin-4,8 ( l H, 9H)-dion, o.p.: 163—164°C; 2.3- dihidro-1,3-di (n-butil) -6-hidroxi-7-metil-9- (2-fen il-etil) - pirim idő [2,1 - f] purin-4,8 ( 1 H, 9H)-dion; 9-ben zil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-6-hidroxi-7-- (3-trifluor-metil-2-butenil) - pirimidő [2,1 -f] - purin-4,8(lH,9H)-dion, o.p.: 118—120°C; 9-benzil-2,3-dihidro-l ,3-dimetil-6-hidroxi-7- (3- -metil-butil) -pirimidő [2,1-f] purin-4,8 ( 1 H,9H)-dion, o.p.: 141 — 142°C; 9-benzil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-6-hidroxi-7-- met il tio-pirim idő [2,1-f] purin-4,8 ( 1H,9H) -dión, o.p.: 196—199°C; 9-benz il-2,3-dihidro-1,3-dimetil-6-hidroxi-7- -feniltio-pirimido [2,1-f] purin-4,8( 1H,9H) - dion, o.p.: 227—238°C (bomlik); 9-benzi!-7- (transz-2-butenil ) -2,3-dihidro-1,3- -dimetil-6-hidroxi-pirimido [2,1 - f] purin - -4,8( 1H,9H)-dión, o.p.: 180—183°C; 9-benzii-7- (3-cikío-hexenil) -2,3-dihidro -1,3- -dimetil-6-hidroxi-pirimido [2,1 - f] purin - -4,8( 1 H,9H)-dion, o.p.: 208—210°C; 9-benzil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-7- (etoxi-karbonil-metil ) -6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8 ( 1 H,9H) -dión, o.p.: 148—150°C; 2.3- dihidro-l,3-dimetil-9- (2-tienil-metil) - 6 - -hidroxi-7-propil-pirimido [2,1-f] purin-4,8 ( 1H, 9H)-dion, o.p.: 186—188°C; és 2.3- dihidro-1,3-dimeti!-9- (4-metoxi-benzil)-6- -hidroxi-7-(3-metil-2-butenil) -pirimidő [2,1-f] - purin-4,8(lH,9H)-dion, o.p.: 157—159°C. A felsorolt vegyületek nátriumsói is az előnyös vegyületek közé tartoznak. A felsorolásban az egyszerűség kedvéért a vegyületeket 6-hidroxi-8-on tautomerjeikként neveztük meg, de ez fedi az egyenértékű 8-hidroxi-6-on tautomereket is. A [B] reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek egyik előnyös előállítási eljárását szemlélteti. A reakcióvázlat képleteiben R1, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti. Egyes csoportok, különösképpen az R3, érzékenyek lehetnek a redukciós lépésre, és az ilyen R3 csoportot tartalmazó vegyületeket jobb az olyan (IV) általános képietű vegyületek redukciójával előállítani, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom, és az R3 csoportot lúgos alkilezési körülmények között utólag bevinni. A találmány szerinti egyik eljárás értelmében tehát az (I) általános képietű vegyületek előállítására (IV) általános képietű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — vagy szililezett származékát egy olyan redukálószerrel redukálunk, amely a 2-oxocsoportot szelektíven redukálja, és kívánt esetben a kapott (I) általános képietű vegyületet az alábbi lépések közül egynek vagy többnek vetjük alá bármilyen megfelelő sorrendben; — az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képietű vegyületet egy R3Q általános képietű — a képletben Rs jelentése a fenti, Q jelentése könnyen lehasadó csoport, elsősorban halogénatom, különösképpen klór- vagy brómatom — aktivált elektrofil vegyülettel reagáltatjuk, és/vagy — az (I) á-ltalános képietű vegyületet önmagában vagy fenti, gyógyászatilag elfogadható sója alakjában elkülönítjük. A redukálószer lehet például lítium-bór-hidrid egy inert éter oldószerben, különösképpen dioxánban, vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid egy étert tartalmazó inert szerves oldószerben, különösképpen dimetoxi-etán és toluol elegyében, vagy tetrabutil-ammónium-bór-hidrid egy inert éter oldószerben, különösképpen dioxánban. A (IV) általános képietű vegyület lítium-bór-hidriddel végzett redukciója általában lassú, és a reakcióidőt gyakran jelentősen csökkenteni lehet a (IV) általános képietű kiindulási anyag szililezésével. A szililezést előnyösen 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánnal végezzük. Ha redukálószerként nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet használunk, a redukció általában gyorsan és jó kitermeléssel zajlik le, még akkor is, ha a (IV) általános képietű kiindulási vegyületet nem szilileztük. Nem célszerű azonban nátrium-bisz (2- -metoxi-etoxi) -alumínium-hidridet használni olyan (IV) általános képietű vegyületek redukálására, amelyek fluorozott arilcsoport helyettesítőket, különösképpen p-fluor-fenil-csoportot tartalmaznak. A tetrabutil-ammónium-bór-hidriddel végzett redukció hatékony, de gyakran lassú. Az egyéb redukálószerek vagy nem hatékonyak, vagy olyan sokféle terméket eredményeznek, hogy a kapott elegyek szétválasztása gyakorlati szempontból nehézkes. A fent említett redukálószerek azok, amelyeket hatékonynak találtunk. Figyelembe véve az ehhez a szelektív reakcióhoz igénybe vehető redukálószerek szűk körét, valamint azt a tényt, hogy a (IV) általános képietű vegyületek és szililezett származékaik redukálása a 2-helyzetben valóban szelektíven hajtható végre, eljárásunk találmányi szintűnek számít. Az R3Q általános képietű aktivált elektrofil vegyület lehet például egy 3-halogén-alkén, egy 3-halogén-alkin, egy a-halogén-észter, egy benzil-halogenid, vagy egy ct-haiogén-acetonitril. Ezekkel az elektrofil vegyületekkel a szubsztitúciót (a 1 kilezést) erős bázissal, inert vízmentes szerves oldószerben lehet végrehajtani, például nátrium-hidriddel, N,N-díme-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
