195221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido[2,1-f]-purin-4,8(1H,9H) dionok előállítására
til-formamidban, trietil-aminnal acetonban vagy nátriummal vagy nátrium-etoxiddal etanolban. Az R3Q általános képletü vegyület egy tetraalkil-ammónium só (például a hidrogén-szulfát) is lehet, amelyet inert szerves oldószer (például metilén-klorid) és egy vizes bázis (úgymint egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid) keverékében, fázisátmeneti körülmények között alkalmazunk; a tetraalkil-ammónium sót előnyösen sztöchiometrikus arányban használjuk. Ebben a reakcióban a tetraalkil-ammónium só R33N- képletű aminláncra szolgál Q lehasadó csoportként. Az (I) általános képletü vegyületek előállítása során az R3Q képletü elektrofil vegyülettel végzett reagáltatás gyakran a kívánt végső lépés, és a találmány önálló részének tekintendő. Azok a (IV) általános képletü találmány szerinti intermidierek, amelyeknek képletében R5 jelentése hidrogénatom, előállíthatok egy megfelelően helyettesített (III) általános képletü vegyületet egy R3-malonsav-dialkilészterrel reagáltatva, egy bázis, úgymint nátrium-hidrid vagy nátrium-metoxid sztöchiometrikus mennyiségének jelenlétében, növelt hőmérsékleten. A (III) általános képletü vegyületek előállíthatok eg-y (II) általános képletü vegyületet feleslegben alkalmazott R4NH2 általános képletü primer aminnal reagáltatva növelt hőmérsékleten. A (III) által ános képletü intermedierek könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állíthatók elő a [C]-[I] reakcióvázlatokon szemléltetett módon. A (VIII) általános képletü karbamidszármazékok egy R'-NH2 vagy R2-NH2 általános képletü amin közelítőleg ekvimoláris mennyiségét egy R2-N=C=0 vagy R‘-IS[= =C=0 képletü izocianáttal egy inert oldószerben, például kloroformban reagáltatva állíthatók elő (a/ lépés, [C] reakcióvázlat). A (IX) általános képletü vegyületek a jól ismert Traube purinszintézissel vagy annak módosított változatával állíthatók elő, a (VIII) általános képletü vegyület és cián-ecetsav ekvimoláris mennyiségét 2 ekvivalensnyi mennyiségű ecetsavanhidriddel 60°C-ra melegítve, oldószerként jégecetet alkalmazva. 2—8 óra elteltével az ecetsavból és az ecetsavanhidridből 60°C-on vákuumban eltávolítunk annyit, amennyit csak lehet. A kapott elegyet vízbe öntjük és meglúgosítjuk, például szilárd nátrium-karbonáttal. Az elegyet 1—4 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük. Állás közben vagy egy szilárd anyag képződik, amely kiszűrhető és tisztítható, vagy egy olaj keletkezik, amely extrahálható és tisztítható, (b/ lépés, [D] reakcióvázlat). Megjegyezzük, hogy az R1, illetve R2 helyén különböző csoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületből két különböző (IX) általános képletü vegyület képződhet, amelyeket (IXa)-val, illetve (IXb)-vel 5 jelölünk. Ezek a vegyületek frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan (például oszlop-kromatográfiával vagy nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiával) választhatók el. A tisztított (IX) általános képletü 6-amino-uracil-származékok a (X) általános képletü 5-nitrozo-6-amino-uracil-származékokká alakíthatók úgy, hogy a 6-amino-uracil-származékot 1 ekvivalensnyi mennyiségű nátrium-nitrittel etanol és víz elegyében forraljuk jégecet hozzáadásával. A kicsapódó (X) általános képletü nitrozovegyületet kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk (c/ lépés [E] reakcióvázlat) . A (X) általános képletü 6-amino-5-nitrozo-uracil-származékot a megfelelő (XI) általános képletü 5-amino-származékká redukáljuk vizes szuszpenzióban, feleslegben alkalmazott ammónium-poliszulfid oldattal, melegítés közben. Amikor az elegy elszíntelenedík, lehűtjük és a felülúszót dekantáljuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, amelyet szárítunk és lepárolunk. A nyersterméket használjuk fel a következő lépésben, (d/ lépés, [F] reakcióvázlat). A (XI) általános képletü 5,6-diamino-ura- Cil-származékot feleslegben alkalmazott hangyasavval 120—150°C-on tartjuk I—4 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. Ezután a sav nagy részét eltávolítjuk 75°C-on, csökkentett nyomáson, és a maradékot feloldjuk forró metanolban és szűrjük. A (XII) általános képletü terméket hirtelen lehűtéssel és a kapott szilárd anyag kiszűrésével vagy a metanol lepárlásával különítjük el (e/ lépés, [G] reakcióvázlat). A (XII) általános képletü 6-amino-5-formamido-uracil-származékot 250—285°C-ra melegítjük, amíg a habzás meg nem szűnik (10— 60 perc). A terméket ezután lehűtjük és a (XIII) általános képletü nyersterméket átkristalyosítjuk, például vizes metil-alkoholból (f/ lépés, [H] reakcióvázlat). A (XIII) általános képletü xantinszármazékot feloldjuk jégecetben. Az oldatot fokozatosan 100°C-ra melegítjük, miközben lassan ecetsavas brómoldatot adunk hozzá, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a kiindulási anyag el nem fogyott. A (II) általános képletü terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, szűrjük, és 'ha szükséges, átkristályosítjuk (g/lépés, [í] reakcióvázlat). A (II) általános képletü 8-bróm-xantin-származékot (III) általános képletü 8-(helyettesített amino)-xantin-származékká alakítjuk feleslegben alkalmazott amin jelenlétében növelt hőmérsékleten tartva, amint azt az A. példában leírjuk. Ebben a reakcióban a 8 bróm.-xantin-származék helyett kívánt esetben egy 8-klór-xantin-származékot is alkalmazhatunk. Az A-D. példák a kiindulási anyagok előállítását szemléltetik. 6 195221 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
