195221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido[2,1-f]-purin-4,8(1H,9H) dionok előállítására

A találmány tárgya eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8(lH,9H)-dionok, tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Ezek a vegyületek gyulladásgátlóként használhatók emlősök gyulladásos állapotainak, úgymint ízületi gyulladás, csigolyagyulladás, íngyulladás, ekcéma és psoriasis kezelésében, továbbá allergiaellenes szerként is alkalmazhatók allergia által kiváltott betegségek kezelésére.

A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületeket, tautomerjeiket és gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő; a képletben

R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, formilcsoport, adott esetben legfeljebb 6 fluoratommal helyettesített 3—8 szénatomos alkenilcsoport, 3—5 szénatomos a I kin i I -, 5—8 szénatomos cikloalkenilcsoport, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport vagy -S-R6 általános képletű csoport, amelyben R6 fenilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport;

R4 jelentése fenil-, (1—4 szénatomos aIkoxi) - -fenil-, halogén-fenil- vagy tienilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport

és

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek tautomerjei és bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sói előállítása is.

A gyógyászatilag elfogadható sókat általában úgy képezzük, hogy egy hidrogénatomot, például az R5 helyén állót, egy gyógyászatilag elfogadható fém- vagy aminkation egy egyenértéknyi mennyiségével helyettesítünk.

A „gyógyászatilag elfogadható só" kifejezés alatt elsősorban lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium-, cink-, vas-, réz-, arany-, ammonium-, etilén-diamin-, mono-, di- vagy trietanol-amin-, etil-dietanol-amin-, n-butil-etanol-amin-, 2-amino-2-metil- 1-propanol-, trisz (hidroxi-metil)-amino-metán-, lizin-, galaktóz-amin- vagy N-metil-glükóz-amin-sót értünk.

Számos (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói szolvátok, elsősorban hidrátok alakjában létezik. Valamennyi ilyen szolvát beletartozik találmányunk körébe.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R5 jelentése hidrogénatom, tautomer formában létezhetnek, amint az az [A] vázlaton látható. A találmány szempontjából az ilyen tautomer formák egyenértékűek.

A találmány szerinti vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános

1

2

képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknek képletében R5 jelentése hidrogénatom, és

R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1—6 fluoratommal helyettesített 3—8 szénatomos alkenilcsoport, 3—5 szénatomos alkinilcsoport, 5—.8 szénatomos cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R4 jelentése fenilcsoporttal, tienilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport.

R1 és R2 jelentése még előnyösebben 1—3 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebb, ha R1 és R2 jelentése metilcsoport.

R3 jelentése még előnyösebben hidrogénatom, adott esetben 1—6 fluoratommal helyettesített 3—8 szénatomos alkenilcsoport, 3—5 szénatomos alkinilcsoport, 5—8 szénatomos cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport. Legelőnyösebb, ha R3 jelentése hidrogénatom, metil-, n-propil-, 2-propinil-, allil-, transz-2-butenil-, 2-ciklohexenil-csoport, -CH2CH=C (CH3)2 képletű csoport (prenilcsoport), -CH2CH= ==C(CF3)CH3 vagy -CH2CH=C(CF3)2 képletű csoport vagy benzilcsoport.

R4 jelentése még előnyösebben benzil-, 2-tienil-metil- vagy helyettesített benzilcsoport. Legelőnyösebb, ha R4 jelentése 2-tienil-metil-, benzil- vagy p-fluor-benzil-csoport.

Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói előnyösen egy fémkationt, legelőnyösebben nátriumkationt tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a következők: 9-ben zil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-6-hidroxi-7- -propil-pirimido [2,1-f] purin-4,8 ( 1H,9H) - dión,

o.p.: 177—178,5°C;

2.3- dihidro-1,3-dimeti 1-9- (4-fluor-benzil) -6- -hidroxi-7-propil-pirimido [2,1-f] purin-4,8 ( 1H, 9H)-dion, o.p.: 139—140,5°C (bomlik); 9-benzil-2,3-dihidrol ,3-dimetil-6-hidroxi-7- (3- -metil-2-butenil) -pirimido [2,1-f] purin-4,8 ( 1H, 9H')-dion, o.p.: 153—154,5°C (1/3 hidrát); 9-benzil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-6-hidroxi-pirimido [2,1 -f ] purin-4,8 ( 1 H,9H) - dión, o.p.:

176—182°C;

2.3- dihidro-1,3-dimetil-9- (4-fluor-benzil ) -6- -hidroxi-7- (3-metil-2-butenil) -pirimido [2,1-f] - p úrin-4,8 ( 1H,9H) - dión, o.p.: 188—188,5°C; 9-benzil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-6-hidroxi-7-- met il-pirim idő [2,1 - f] purin-4,8 ( 1 H,9H) - dión, o p.: 222—224°C;

2.3- dihidro-1,3 - d imet i 1 -9- (4-fluor-benzil ) -6-- hid roxi-pirim idő [2,1-f] purin-4,8 ( 1H,9H) - dion, o.p.: 287—290°C (bomlik);

2

195221

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65