195220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195220 2- (hidroxi-metil) -4-metoxi-3,5-dimetil-piridin, 2- (hidroxi-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin, illetve 2- (hidroxi-metil)-3-metil-piridin és tionil-klorid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2- (klór-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, op.: 157—158°C (bomlás, izopropanol-éter elegyből); 2- (klór-metil) -4-metoxi-3,5-dimet il -pirid in - -hidroklorid, op.: 135—136°C (bomlás, izopropanol-éter elegyből); 2- (klór-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid, op.: 147°C (bomlás), illetve 2- (klór-metil) -3-metil-piridin-hidroklorid, op.: 163—165°C. A hidroxi-metil-piridin-származékokat Schulz O.E. és Fedders S. módszerével (Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977)] állítjuk elő. A megfelelő előtermékek előállítása Brown H.C., Johnson S. és Podall H. módszerével [J. Am. Chem: Soc. 76, 5556 (1954)] történik. 15. példa 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid előállítása 18 g 2.3,5-trimetil-piridin [Bohlmann. F., Englisch A., Politt J., Sander H. és Weise W.: 17 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 80 ml jégecet 2,5 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyhez további 100 ml 30%-os hídrogén-peroxidot adunk és a hőmérsékletet, további 8 órán át a fenti értéken tartjuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban térfogatának felére bepároljuk és peroxidtesztnek vetjük alá. Amikor az elegy peroxidot már nem tartalmaz, az öszszes oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot magasvákuumban ledesztilláljuk. 19,2 g 2,3,5-trimetil-piridin-N-oxid megy át 95—98°C-on 1,33 Pa nyomáson. Kitermelés: 95%. 5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 7 ml füstölgő salétromsav és 7 ml tömény kénsav elegyében oldunk, és az oldatot 40°C-os fürdőhőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és hűtés közben tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers 2,3,5- -trimetil-4-nitro-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldathoz 4,7 m! kereskedelmi forgalomban levő metanolos nátrium-metilátot adunk, 12 órán át 50°C-on melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában visszamaradó nyers 4-metoxi-2,3,5-trimetil-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml 100°C-os forró ecetsavanhidridbe öntjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, további tisztítás nélkül 20 ml 17 10 10%-os vizes sósavban felvesszük és 2,5 órán át 50°C-on melegítjük. Az elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk, és a terméket éteres sósavval kvantitatíven kicsapjuk. A csapadékot dioxánból kevés izopropanol segítségével átkristályosítjuk. 3,1 g dm szerinti vegyületet kapunk, op.: 126°C. A szabad bázis kovasavgélen történő kromatografálás után 49—51°C-on olvad. A hidrokloridot sósavas éterrel csapjuk le, a só 133,5°C-on bomlás közben olvad. A 2- (hidroxi-metil)-4-metoxi-5-metil-piridint (op.: 102—104°C) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek melegvérűeken a gyomorsavkiválasztást jelentős mértékben gátolják és így melegvérűeken a gyomorra és bélre kifejezett védőhatást fejtenek ki. A fenti gyomor- és bélvédőhatás már a gyomorsavkiválasztást gátló dózisoknál alacsonyabb dózisok beadása esetében is megfigyelhető. A-„gyomor- és bélrendszer megvédésére” szolgáló szerek a gyomor-bélrendszer mikroorganizmusok, baktériumok-toxinok, gyógyszerek (pl. bizonyos gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerek), kemikáliák (pl. etanol) vagy stresszhatások stb. által előidézett betegségei — különösen a gyomor-bélrendszer gyulladásos betegségei és sérülései (pl. Ulcus ventruli, Ulcus duodeni, gastritis, hiperaciditás vagy gyógyszerek által előidézett gyomoridegesség)-kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy viszonylag nagy kémiai stabilitással rendelkeznek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az irodalomból ismert vegyületek hatását jelentősen felülmúlják. Az (I) általános képletű triciklikus éterek fenti tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban eredményesen alkalmazhatók, elsősorban a gyomor- és bélrendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, éspedig elsősorban fokozott gyomorsavkiválasztáson alapuló betegségek esetében. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás ismert módszereivel állíthatjuk elő. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
