195220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195220 N- [4,5-bisz (difluor-metoxi) -2-nitro-aniIin. op. 107—109°C; 4,5-bisz (difluor-metoxi) -1,2-fen ilén-diamin-dihidroklorid és cím szerinti vegyület, op.: 285—287°C (bomlás, izopropanolból). 12. példa 5-(difluor-metoxi)-2-merkapto-6-metoxi-l H-benzimidazol előállítása a) 55,5 g guajakol, 130 g nátrium-hidroxid, 300 ml víz és 300 ml dioxán oldatán 60°C-on kb. 58 g klór-difluor-metánt vezetünk. A reakcióelegyet 10°C-on szűrjük, a szerves réteget elválasztjuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és ledesztilláljuk. 56 g 1 - (difluor-metoxi) -2-metoxi-benzolt kapunk, kitermelés: 73%, fp.: 75—76°C/0,9 kPa. b) 47 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 230 ml diklór-metán oldatához 0—5°C-on 33,8 g 10%-os salétromsav és 90 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 30 perc elteltével 250 ml jegesvízzel elegyítjük és kálium-hidrogén-karboriáttal semlegesítjük. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 53 g 1-(difluor-metoxi)-2-metoxi-5-nitro-benzolt kapunk, kitermelés: 90%, op.: 48— 49°C. A kapott terméket a 6. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. A kapott N- [3- (difluor-metoxi) -4-metoxi-fenil] -acetamid 129—130°C-on olvad, kitermelés: 90%. c) 46 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet diklór-metánban 33 ml 100%os salétromsavval nitrálunk. Ily módon 99%os kitermeléssel N- [5-(difluor-metoxi) -4-metoxi-2-nitro-fenil]-acetamidot állítunk elő, op.: 116—117°C. d) 54 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 810 ml metanolban 44,8 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldattal szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jegesvízzel elegyítjük és jégecettel a pH-t 8-ra állítjuk be. A kapott 5-(difluor-metoxi) -4-metoxi-2-nitro-anilin 144— 145°C- on, olvad, kitermelés: 99%. e) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 300 ml metanolban 1,25 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, a 6. példa d) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. 26 g 3- (dif luor-metoxi) -4-metoxi-1,2-fenilén-diamin-dihidroklorídot kapunk, op.: 218—220°C (bomlás), kitermelés: 88%. f) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 19 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 89%, op.: 280—282°C (bomlás, izopropanolból). 13. példa 5-(difluor-metoxi)-6-fluor-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása 15 a) 2-fluor-fenol és klór-difluor-metán reakciójával, a 12. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 1 - (difluor-metoxi) - -2-fluor-benzolt állítunk elő, fp.: 76°C/10 kPa, nj>° = 1,4340. b) 30 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 300 ml diklór-metán oldatához — 10°C-on 38,4 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán — 10°C-on, majd 2,5 órán keresztül 0°C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük, semlegesítjük, kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel eluáljuk. 34 g olajat kapunk, amely kb. 90% 1-(difluor-metoxi)-2-fIuor-4-nitro-benzolt és 10% l-(difluor-metoxi)-2-fluor-5-nitro-benzolt tartalmaz (NMR-spektrum). c) 30 g, az előző bekezdés szerint előállított izomerkeveréket a 6. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk és acetilezünk. Toluolos átkistályosítás után 21 g N-[4-(difluor-metoxi)-3-fluor-fenil]-acetamidot kapunk, kitermelés: 65%, op.: 112— 113°C. d) 20 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 200 ml diklór-metán oldatához 20°C-on 30 perc alatt 22,5 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 12. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 89%-os kitermeléssel N- [4- (difluor-metoxi) -5-fluor-2-nitro-fenil]-acetamidot állítunk elő, op.: 72—74°C (ciklohexánból). A kapott terméket 8 mólos metanolos sósavval 60°C-on több órán át keverjük. Ily módon 95%-os kitermeléssel 4-(difluor-metoxi)-5-fluor-2-nitro-anilint (op.: 95—97,5°C) és a 12. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 85%-os kitermeléssel 4- (difluor-metoxi)-5-fluor-l,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot (op.: 210°C-tól, bomlás közben) állítunk elő. e) 15 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 11,8 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 11,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 84%, op.: 275—276°C (bomlás, izopropanolból) . 14. példa 2-(klór-metil )-4-metoxi-piridin-hidroklorid előállítása 10 g (0,072 mól) 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-piridin és 30 ml vízmentes kloroform —10°C-ra hütött oldatához 15 perc alatt 15 ml tionil-klóridőt csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, másfél órán át keverjük, végül az oldószert és a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. A színtelen kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 149—150°C (bomlás), kitermelés: 87%. A fenti eljárással analóg módon 2- (hidroxi-metil ) -4-metoxí-3-metiI-piridin, 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
