195220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195220 8. példa 2-merkapto-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-l H-benzimidazol előállítása a) 50 g l-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-nitro-benzolt (Synthesis 1980, 727. oldal) a 6. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk és acetilezünk. 50 g N- [4- (2,2,2-trifluor-etoxi) -fenil] -acetamidot kapunk, op.: 140—141°C, kitermelés: 95%. b) 42 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet, 9,7 ml 100%-os salétromsavval és 290 ml jégecettel szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk, majd vizet adunk hozzá. 47 g N- [2-nitro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi) - -fenil]-acetamid-válik ki, kitermelés: 94%, op.: I 17—118°C. c) A 47 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 6. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrolizálunk. 38,7 g 2-nitro-4- (2,2,2-trifluor-etoxi) - -anilint kapunk, kitermelés: 97%, op.: 84— 85°C. d) 37 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 6. példa d) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. 41 g 4- (2,2,2-trifl uor-etoxi ) -1,2-feni lén - -diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 94%, op.: 230—233°C (bomlás). e) 36 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 30 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, op.: 288— 290°C, kitermelés: 94%. 9. példa 5-(klór-difluor-metoxi)-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása a) 10,0 g N-[4-(klór-diíluor-metoxi)-fenil]-acetamid [op.: 101 — 103°C, 4- (klór-difi uor-metoxi)-anilin és ecetsavanhidrid reakciójával állítjuk elő] és 12,3 ml 100%-os salétromsav 80 ml diklór-metánnal képezett elegyét 4 órán át 20°C-on keverjük. A reakcióelegyet vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szerves réteget bepároljuk. 11,4 g N-[4-(klór-difluor-metoxi)-2- -nitro-fenil] -acetamidot kapunk, op.: 89—91°C kitermelés: 96%. b) 10,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 200 ml metanollal képezett oldatához 8,6 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk, 2 óra alatt, hűtés nélkül. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük, a pH-t 8-ra állítjuk be. 8,7 g 4- (klór-difluor-metoxi) -2-nitro-anilint kapunk, op.: 40—42°C, kitermelés: 97%. c) 8,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 200 ml metanolban 0,8 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében túlnyomás nélkül hidrogénezünk. A reakcióelegyhez tömény sósavat adunk, szűrjük, bepároljuk és diizopropil-éterrel elkeverjük. 8,5 g 4-(klór-difluor-metoxi)-l,2-íenilén-diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 97% d) 8,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa e) lépésénél ismer- 8 13 tetett eljárással analóg módon 6,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 72%, op.: 268—270°C (bomlás). 10. példa 5-(difluor-metoxi)-2-merkapto-l H-benzimidazol-előállítása a) 11,8 g N-[4-(difluor-metoxi)-fenil]-acetamidot [Jagupolskii L.M. és tsai: J. General Chemistry (USSR) 39, 190 (1969)] 200 ml diklór-metánban 12,1 ml 100%-os sósavval szobahőmérsékleten másfél órán át keverünk. A 6. példa b) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 13,3 g N-([4- (dífluor-metoxi) - -2-nitro]-fenil)-acetamidot állítunk elő, kitermelés: 92%, op.: 71—73°C. b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 9. példa b) lépésénél ismertetett eljárással,analóg módon 4-(difluor-metoxi)-2-nitro-anilint állítunk elő, kitermelés: 96%, op.: 68—70°C. c) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 9. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 4-(difluor-metoxi)-1,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot állítunk elő, kitermelés: 94%. d) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, 78%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 250—252°C (izopropanolból). 11. példa 5,6-bisz(difluor-metoxi)-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása a) 100 g 1,2-dihidroxi-benzol, 220 g nátrium-hidroxid, 60 g nátrium-ditionit, 500 ml víz és 400 ml dioxán oldatába 50—55°C-on 275 g klór-difluor-metánt vezetünk, Sedova L.N. és tsai módszerével analóg módon [Zh. Org. Khi. 6, 568 (1970) ]. A 61 — 62°C-on /1,0—1,1 kPa végrehajtott desztilláció után az l,2-bisz(difluor-metoxi)-benzol és 2-(difluor-metoxi)-fenol elegyét kapjuk, amelyet kovasavgélen történő kromatografálással és 4:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással választunk szét. b) 15 g l,2-bisz/difluor-metoxi/-benzol 15 ml 100%-os salétromsav és 150 ml diklór -metán oldatát 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet kálium-hidrogén-karbonát-oldatta! semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott l,2-bisz(difluor-metoxi)-4-nitro-benzolt a 6. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. Ily módon N-[3,4- -bisz (difluor-metoxi) -feníl] -acetamidot kapunk, op.: 81—83°C. A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon továbbá az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N- [4,5-bisz (difluor-metoxi)-2-nitro-fenil] - -acetamid, op.: 65—67°C; 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
