195219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[2-metoxi-4-(metil-tio)-fenil]-1(3)H-imidazo-[4,5-c]-piridin előállítására
A találmány inotrop hatású 2- [2-metoxi-4- (metil-tio) -fenil] -1 (3) H-imidazo [4,5-c] piridin előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás (1) vagy (la) képletnek megfelelő 2- [2-metoxi-4- (metiltio)-fenil] -1 (3)H-imidazo [4,5-c] piridin előállítására, amelynek során 3,4-diamino-piridint 2-metoxi-4-metiltio-benzoesavval reagáltatunk foszfor-oxiklorid és piridin jelenlétében körülbelül 25°C-tól körülbelül 125°C-ig terjedő hőmérséklettartományban. , A leírásban a hőmérsékletértékeket Celsiug fokokban adjuk meg. A mértékegységeket, amennyiben nem folyadékok mennyiségét jelölik, tömegegységekben adjuk meg, folyadékoknál pedig térfogategységek szerepelnek. Az (I) és (la) képletek tautomer szerkezeteket képviselnek. Az (I) képletü vegyület olyan imidazo-piridin, amely a hidrogénatomot az 1 -helyzetű nitrogénen tartalmazza, a piridin nitrogénatom pedig az 5-ös helyzetet foglalja el, így a vegyület helyes elnevezése 2- [2-metoxi-4- (metiltio) -fenil] -1H-imidazo [4,5-c] piridin. Ennek a vegyületnek van egy megfelelő tautomer alakja, amelyben a hidrogénatom a 3-helyzetű nitrogénatomon van, és amelyet az (la) képlettel jelölünk. Ennek a tautomer formának a helyes elnevezése 2- [2-metoxi-4-(metiltio)-fenil] -3H-imidazo [4,5-c] piridin. N-helyettesítetlen vegyületként mindegyik tautomer forma egyensúlyban van a másikkal és nem állítható elő vagy nem különíthető el a másik jelenléte nélkül. A találmány szempontjából a két formát együtt tekintjük és mint 2-[2- -metoxi-4- (metiltio) - fenil]-1 (3) H-imidazo - [4,5-c] piridin vegyületre hivatkozunk. A találmány tárgya tehát eljárás 2- [2- -metoxi-4 - (metiltio) -fenil ] - I (3) H-imidazo - [4,5-c] piridin előállítására, melynek során 3,4-diamino-piridint 2-metoxi-4-metiltio-benzoesavval reagáltatunk foszfor - oxiklorid (POCl3) és piridin jelenlétében. A reakció lefolyását az A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően célszerűen közelítőleg mólegyenértéknyi mennyiségekben 3,4-diamino-piridint és 2-metoxi-4-metiltio-benzoesavat reagáltatunk piridinben valamely alkalmas reakcióedényben. A kiindulási anyagok koncentrációjának a piridinben nincs ugyan döntő jelentősége, de előnyösen elegendő mennyiségű oldószert kell használnunk ahhoz, hogy a két reagenst oldatban tartsuk, a gyakorlatban azonban kis felesleget használunk. Nagy térfogatú oldószer sem nem szükséges, sem nem kívánatos a találmány szerinti eljárásnál. Foszfor-oxiklorid szintén jelen van a találmány szerinti eljárásnál, amely arra szolgál, hogy felvegye az eljárás folyamán képződő vizet. A reakció során két mólegyenértéknyi víz képződik minden mólegyenértéknyi behatárolt kiindulási anyagra vonat- 2 1 koztatva a reakcióelegyben. Ennek megfelelően legalább két mólegyenértéknyi foszfor-oxikloridot használunk az eljárásnál minden mólegyenértéknyi behatárolt kiindulási anyagra számítva. Rendszerint azonban feleslegben alkalmazzuk a foszfor-oxikloridot. Az előnyös foszfor-oxikloridmennyiség a találmány szerinti eljárásnál körülbelül három mólegyenértéknyi mennyiség. A foszfor-oxiklorid reagál a 2-metoxi-4-metiltio-benzoesavval is, így 2- -metoxi-4-metiltio-benzoil-klorid keletkezik, amely azután reakcióba lép a 3,4-diamino-piridinnel és a kívánt terméket adja. Mivel a foszfor-oxiklorid reakciója a vízzel exotermikus, azért előnyös, ha a reagensek piridinnel készített oldatát adjuk lassú ütemben a foszfor-oxiklorid-oldathoz annak érdexében, hogy jobban tudjuk szabályozni a reak• ióhőmérsékíet növekedését. Előnyösen mindegyik oldat hőmérsékletét körülbelül 40—60°C hőmérséklettartományban tartjuk, elsősorban körülbelül 50°C-ra emeljük még mielőtt egymással kombinálnánk azokat. A találmány szerinti eljárás lényegében körülbelül 1—24 óra alatt teljessé válik, ha ízt körülbelül 25°C-tól körülbelül 125°C-ig ‘erjedő hőmérséklettartományban végezzük. A legelőnyösebb hőmérséklettartomány körülbelül 50°C és 80°C között van. Abban az esetben, ha a találmány szerinti reakció lényegében befejeződött, akkor a terméket elkülöníthetjük oly módon, hogy a reakcióelegyet megfelelő bázissal, így nát- i ium-hidroxiddal elegyítjük hidegen, mégpedig körülbelül — 25°C-tól körülbelül 15°C-ig lerjedő hőmérséklettartományban. Az illékony szerves alkotókat előnyösen vákuumban lepároljuk. Az ily módon előállított terméket azután vákuumszűréssel elkülönítjük és így a kívánt terméket elegendő tisztán kapjuk ahhoz, hogy a szintetikus módosításra fel- 1 asználjuk nem kívánt mellékreakciók nélkül. A találmány szerinti eljárással előállított terméket szabad bázisként különítjük el, amely rendszerint egy mólegyenértéknyi hidrátvizet tartalmaz. A terméket elkülöníthetjük azonban hidroklorid savaddíciós sóként is — mely azonban nem képezi a találmány tárgyát — és szárítjuk vízmentes alak előállítása érdekében vagy a molekula hidratált firmáját állítjuk elő. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (I) és (la) képletü vegyületek magukban foglalják a szabad bázis mind hidratált, mind pedig vízmentes formáját. A találmány szerinti eljárással a kívánt vegyületeket nagy hozammal és tiszta formában kapjuk. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös, mivel nagy mértékben jól megvalósítható és ipari termelésre alkalmas. A 79 083 sz. európai nyilvánosságrahozat íli irat 3,4-diamino-piridin és benzoesav-származékok reakcióját ismerteti foszfor-oxiklor d jelenlétében, és 3,4-diamino-piridin és 2-2 195219 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
