195219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[2-metoxi-4-(metil-tio)-fenil]-1(3)H-imidazo-[4,5-c]-piridin előállítására
195219-metoxi-4-metiltio-benzoesav reakcióját is ismerteti. Ez az ismert eljárás nem használ piridint, és ezért nem alkalmas.nagyüzemi megvalósításra, mivel meleg foszfor-oxikloridot használ, amely gyakran nem ellenőrizhető oxotermikus reakcióhoz vezet és a reagensek veszteségét okozza. Piridin használata lehetővé teszi a találmány szerinti eljárás könynyü szabályozhatóságát és a nagy méretekben történő megvalósítást. A korábbi ismert eljárásnál nehézségekbe ütközött a feleslegben lévő foszfor-oxiklorid eltávolítása még vákuumban is, a víz adagolása exotermikus és ellenőrizhetetlen. A találmány szerinti eljárásnál használt piridin semlegesíti a képződő hidrogénkloridot, ezért a termék könynyebben elkülöníthető, mint a korábbi eljárásoknál. A találmány szerinti eljárással előállítható 2- [2-metoxi-4-(metil-tio) -fenil] -1 (3)H-imidazo [4,5-c] piridin inotróp gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használható a reakcióelegyből való kinyerés után, ahogy leírtuk. A terméket azonban előnyösen a megfelelő szulfoxiddá, a 2-[2-metoxi-4-(metil-szulfinil ) -fenil] -1 (3) H-imidazo [4,5-c] pirid in né, oxidáljuk, amely egy előnyös inotróp hatóanyag. A találmány szerinti eljárással előállított terméknek és szulfoxid-származékának a használata ismert például a 93 595., a 79 083. és a 72 926. számú európai szabadalmi leírásokból. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek orálisan hatásos pozitív inotróp hatóanyagokként használatosak és csak kis mértékben hatnak a vérnyomásra és a szívsebességre. Jóllehet számos módszer használható a 2- [2-metoxi-4- (metiltio) - fenil] -1(3) H-imidazo [4,5-c] piridinnek 2-[2-metoxi-4-(metil - -szulfinil)-fenil] - 1 (3) H-imidazo [4,5-c] piridinné való oxidálására, a reakciót előnyösen vizes hidrogénperoxiddal és jégetettel végezzük. A reakciót körülbelül 0°C-tól körülbelül 50°C:ig terjedő hőmérséklettartományban vitelezzük ki, előnyösen pedig körülbelül 10— 30°C hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakcióidő körülbelül 1—24 óra, előnyösen körülbelül 2—10 óra tartományban van. A terméket gazdaságosan és kényelmesen elkülöníthetjük oly módon, hogy izopropanolt adunk az oldathoz és ezzel kicsapjuk. Az ily módon elkülönített terméket vákuumszüréssel összegyűjtjük, kívánt esetben mossuk és így a kívánt szulfoxidhoz jutunk. Az elkülönített szulfoxidot hidrokloridsóvá alakítjuk szabványos módszerek segítségével és így a szulfoxid hidrokloridsóját kapjuk. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő kiindulási anyagok ismertek és kereskedelmi forgalomban vannak vagy a szakterületen ismert eljárások segítségével könnyen előállíthatok. így például a 2- -metoxi-4-metil-tio-benzoesavat az SSF Dotti-3 kon cég, a 3,4-diamino-piridint pedig az Aidrich Company forgalmazza. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákban is bemutatjuk. A példákon bemutatott módszerek -csak tájékoztató jellegűek és a találmány szerinti eljárás nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, a 2-[2-metoxi-4-(metil-tio)-íenil]-1 (3) H-imidazo [4,5-c] piridint és ennek szulfoxid formáját a 2-[2-metoxi-4-(metil - - szulfinil) -fenil] -1 H-imidazo [4,5-c] piridint ragy teljesítményű folyadék-kromatográfiával hasonlítottuk össze hiteles vonatkozási standardokkal tiszta vegyületekkel. Az összehasonlítás során a mintákat olyan oldatban oldottuk, amely 0,7 mg 2-naftalin-szulfonsav-nátriumsót tartalmazott 1 ml eluáló oldószerre vonatkoztatva, amely viszont 400 rész acetonitrilből, 100 rész tetrahidrofuránból, 2.1 rí sz jégecetből és 1479 rész vízből állt. Az oszlopot a fenti eluáló oldószerrel eluáltuk, amely 2,2 g 1-heptán-szulfonsav-nátriumsót tartalmazott. Az alkalmazott oszlop egy Whatman Partisii PXS 5/25 ODS oszlop volt. A detektor hullámhossza 320 nm, az osz- Icp átfolyási sebessége 1,0 ml/perc, az injektált térfogat 20 pl és a hőmérséklet a környezeti hőmérséklet volt. Három mintát próbáltunk mindegyik vegyületre, és az átlag a valódi érték ±l,9%-a volt 95% megbízhatósági szintnél, amely bizonyította, hogy a7 1—5. példák szerint nyert valamennyi veg' ület azonos volt a vonatkozási standarddá. 1. példa 2- [2-metoxi-4-(metiltio)-fenil] -1 (3)H-imidazo [4,5-c] piridin-monohidrát Egy 500 ml-es 3-nyakú gömblombikba beviszünk 20,81 g (0,191 mól) 3,4-diamino-piridint és 37,8 g (0,191 mól) 2-metoxi-4-metiltio-benzoesavat 260 ml piridinben. A keletkező elegyet közelítőleg 50°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk addig, ameddig egy második lombikot előkészítünk. Egy 2 literes 3-nyakú gömblombikba beviszünk 24) ml piridint és 87,72 g (53,3 ml, 0,572 mól) foszfor-oxikloridot. Az elegyet körülbelül 50’C-ra melegítjük és az 500 ml-es lombik taitalmát lassú ütemben hozzáadjuk a foszfor-oxiklorid-oldathoz, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 80°C alatt tartjuk. Az oldat színe vörösbe csap át és .a hőmérsékletet körülbelül 80°C-on tartjuk 16 óra hoszszat a hozzáadás után. A reakcióelegyet ezután lassan hozzáadjuk 230 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldathoz (tf/tf) körülbelül 0— 5°C hőmérsékleten és közben a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C alatt tartjuk. Az elegy pH-ját körülbelül 12,5-ről körülbelül 8,5-re esc kkentjük tömény hidrogénkloriddal és megkö; elítően 500 ml piridint lepárolunk vákuumban körülbelül 60°C-on. A keletkező elegyet szcbahőmérsékleten keverjük éjszakán át és 4 3 5 10 15 20 25 30 35 4Q 45 50 55 60 65
