195218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- vagy 6-helyzetben szubsztituált béta-karbolin-3-karbon-savészter-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195218

6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-metil-cikIopropi!-észter, op.: 154—156°C.

6-benzil-oxi-4-metoxi-met il-béta-karból in - -3-karbonsav-ciklohexil-észter; olvadáspont 177°C.

6- (3-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-2-butil-észter; olvadáspont 145°C,

6-benzi)-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-neopentil-észter; - olvadáspont 192°C,

6-benzil-oxi-4-metoxi-metiI-béta-karból in-3-karbonsav-izobutil-észter; olvadáspont 157—161 °C,

6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-2-butil-észter; olvadáspont 119—123°C.

4. példa

1 g 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsavat 10 ml aminalészterben 120°C-os vízfürdőn 3,5 órán át melegítünk. Bepárlás után a maradékot szilikagéten kromatografáljuk hexán/aceton (13:7) eluenst használva. 300 mg 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karból in-3-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk.

Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet:

6- (4-íluor-benziI-oxi) -4-metoxi-metil-béta- ka rbolin-3-kar bonsav-tere-butil-észter; Olvadáspont 160—167°C. 5

9

5. példa

A)

78,1 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert argongáz alatt 1 liter izopropanolban szuszpendálunk, 28 ml titán-tetraizoprop-oxidot adunk hozzá és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés, bepárlás és szilikagél-kromatográfia után- hexán/aceton (1:2) eluenst használva — a szennyezéseket elválasztjuk. Hexán/ /aceton (1:3) és hexán/izopropanol (3,5:1) eluenssel 56,1 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert izolálunk; olvadáspont 208—209°C.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta- karból in-3-kar bonsav-izopropit-észter; olvadáspont 173— 174°C,

6- (3-fluor-benzil-oxi)-4-metöxi-metil-béta-karbol in-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 181 —182°C,

5- (2-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropii-észter; olvadáspont 145—146°C,

5- (4-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 212—213°C,

5- (2-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metiI-béta-karbolin-3-karhonsav-izopropil-észter; op.: 198—199°C,

6

5- (4-fluor-benzil-oxi)-4-tnetoxi-metiI-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op.: 170—171 °C,

Elvileg azonos módon, de a megfelelő alkoholokat használva állítjuk elő a következő vegyületeket:

5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karból in-3-karbonsav-ciklohexil-észter; op.: 143— 145°C.

B)

740 mg (2 mmól) 5-benzil-oxi-4-metoxi-rnetil-ß-karbolin-3-karbonsavat 50 ml etanol és 20 ml víz elegyében 977 mg cézium-karbonáttal keverünk 2 órán át 80°C-on. Ezt követően forgóbepárlóban bepároljuk, exszikkátorban szárítjuk és 50 ml dimetil-formamiddal felvesszük. 0,2 ml 2-bróm-propánt adunk az elegyhez és 8 órán keresztül 60—70°C-on tartjuk. Az elegyet betöményítjük és kovasavgélen kromatografáljuk hexán-aceton 1:1 arányú elegyét használva eluálószerként. 340 mg 5-ben zil-oxi-4-metoxi-met il-ß-karbolin-3-ka rbonsav-izopropil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 208—209°C. Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

5- (3-klór-benzi!-oxi)-4-metoxi-metii-béta- karból in-3-karbonsav-ciklobutil-észter; olvadáspontja 166—167°C,

5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-ciklopropil - észter; olvadáspont 167—178°C,

5- (3-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-bétává rbol in-3-karbonsav-izobut il-észter, op.: i 61 — 162°C.

6. példa

500 mg 5-benziI-oxí-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsavat 5 ml aminal-észterrel 120°C-os vízfürdőn 3,5 órán át melegítünk. Szárazra párolás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/aceton (13:7) elegyet használva. 190 mg 5-benzil-oxi-4-metoxi-meti!-béta-karholin-3-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk; olvadáspont 180—181°C.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

5- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karboIin-3-karbonsav-terc-butil-észter, op.: 194—195°C.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás új, (I) általános kúpletű 5- vagy 6-szubsztituált béta-karbolin-3-karbonsav-észterek előállítására, a képletben R' jelentése hidrogénatom, nitrilcsoport, rövidszénláncú alkíl- vagy rövidszénláncú aikoxicsoport, egy vagy két halogénatom, R3 jelentése elágazó láncú, 3-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport — azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletü vegyületet — ahol

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65