195218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- vagy 6-helyzetben szubsztituált béta-karbolin-3-karbon-savészter-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195218 felelő mennyiségű formaldehid-oldatot adunk az elegyhez. Ezután 1 órán át keverjük, majd kétszer 50 ml toluollal kirázzuk. A szerves fázisokat elöntjük. 100 ml toluol hozzáadása után a vizes fázis pH-ját 27%-os nátron-lúg-oldattal pH 5,3-ra állítjuk be. 2x5 ml toluollal ismét kirázva a 3 szerves fázist egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,3 g (85% ) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk olaj formájában. C) 3,3 g (8,5 millimól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 150 ml metilén-kloridban oldunk, argongáz alatt 3,9 ml trietil-amint adunk hozzá és lehűtjük — 15°C-ra. Ezen a hőmérsékleten a kapott oldathoz 50 ml metilén-kloridban oldott 3,2 ml (25,6millimól) terc-butil-hipokloridot csepegtetünk. 10 percig tovább keverjük, 2,6 ml trietil-amint adunk hozzá és 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet térfogatának felére bepároljuk és egyszer híg ammóniaoldattal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A marradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/aceton (4:1) elegyet használva. Etil-acetátból átkristályosítva 1,1 g (35% kitermelés) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izop rop il-észtert kapunk; olvadáspont 150 — 151°C. 2. példa A) 7 g (18 millimól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 600 ml etanolban, 7 g palládium/szén (10%) katalizátorral és hidrogéngázzal 8,5 órán át szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése után az elegyet bepároljuk. 4,8 g (90% kitermelés) 6-hidroxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, melyet további tisztítás nélkül tovább reagáltatunk. B) 500 mg (1,6 millimól) 6-hidroxi-4-metoxi-met il-bét a-karból in-3-karbonsav-izopropii-észtert 50 ml izopropanolban oldunk, 500 mg (3,6 millimól) vízmentes, elporított kálium-karbonátot adunk hozzá és argongáz alatt 10 percig ‘ keverjük. Ezután 0,25 ml (1,99 millimól) 2-klór-benzil-kloridot adunk hozzá és a keveréket 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kálium-karbonát leszivatása után a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid/aceton (3:1) eluenst használva. 172 mg 6- (2-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk; olvadáspont 135—141°C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 7 6- (4-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 184—185°C. 6- (3-klór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 180—183°C, 6- (2-fluor-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, 6- (3-f!uor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 168—170°C, 6- (3-metoxi-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 160—163°C; 6- (4-ciano-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 218—222°C, 6- (4-bróm-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 180—190°C, 6^ (3-ciano-benzil-oxí) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 194—200°C; 6- (2-ciano-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 168—172°C, 6- (2-bróm-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karboIin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 148—151°C, 6- (4-fluor-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta‘karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 160—163°C, 6- (2,4-diklór-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-bétà-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter; olvadáspont 156—159°C, 6- (4-metil-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op.. 146—147°C. 6- (3-metil-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-bétakarbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, Op.: 158— 164°C 6- (2-metil-benzil-oxi) -4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter. Op.: 144—145°C. 3. példa 1,4 g (3,6 millimól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert (amelynek előállítását az EP—A 54 507 számú leírás ismerteti) 100 ml izopropanolban 0,7 ml (2,2 millimól) titán-tetraizoprop-oxiddal 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás után a maradékhoz 80 ml In sósavoldatot adunk és 250 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos fázist kevés vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagél-kromatográfia után (eluens: metilén-klorid/aceton 4:1) 80% kitermeléssel kapunk 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert; olvadáspont 150—151°C. Elvileg azonos módon, de a megfelelő alkoholt használva állítjuk elő a következő vegyületeket: 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-ciklopentil-észter, op.: 155— 157°C. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
