195218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- vagy 6-helyzetben szubsztituált béta-karbolin-3-karbon-savészter-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195218 További előnyös módszer a terc-butil-hipoklorittál és tercier bázisokkal történő dehidrogénezés —15°C és szobahőmérséklet közötti tartományban (3504045.9 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A benzilcsoportot hidrogénezés útján hasítjuk le katalizátor, például nemesfém-katalizátor, mint alkalmas hordozóra lecsapott palládium, vagy Raney-nikkel jelenlétében, protonált oldószerekben, mint például alkoholokban, normál vagy nagyobb nyomású hidrogéngázt alkalmazva. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között hajtjuk végre. A reakció 2—10 óra alatt általában lezajlik. Az 5- vagy 6-hidroxi-béta-karbolin-származékok éterezését például bázis jelenlétében, távozócsoportot, mint például halogenidet, tozilátot vagy mezilátot tartalmazó (V) általános képletú benzilszármazékokkal hajtjuk végre poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy etanolban, adott esetben az oldószer forráspont-hőmérsékletén. Bázisként például a következők alkalmazhatók: alkáliszármazékok, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxid, -karbonát, -alkoholát vagy -hidrid, kálium-fluorid, DBU (2,6- -di-terc-butil-p-krezol). DABCO (1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktán vagy Hünig-bázis (N-etil-diizopropil-amin). Adott esetben fázisátvivő katalizátort, mint koronaétert, aliquatot (trikaprilil-metil-ammónium-klorid), tetrabutil-ammóniurn-szulfátot vagy 2,2,2-kriptandot is alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen közömbös gáz-, mint argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A b) eljárás szerinti átészterezéshez minden szokásos eljárás alkalmazható, így például a megfelelő alkohollal vagy alkáli-alkoholáttal való reagáltatás, adott esetben titán-tetraizopropilát katalizátor, vagy ekvimolekuláris, illetve fölös mennyiségű megfelelő vízmentes alkohol hozzáadása mellet. Az átészterezést általában 60—120°C-on hajtjuk végre a reakció mintegy 2—6 óra alatt végbemegy. Az átészterezés elvileg más reagensekkel is elvégezhető; ezek közé tartozik a trifenil-foszfin/azodikarbonsav-észter, vagy bróm-tribromid/alkohol vagy rézsó/alkohol. A terc-butil-észter-csoport bevezetése céJ- jából például a karbonsavat terc-butoxi-bisz(dimetil-amino-metán)-nal reagáltatjuk. A reakciót általában közömbös gáz-, mint argonvagy nitrogénatmoszférában, a nedvesség kizárásával, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Az észtercsoportot savas vagy lúgos körülmények között szappanosíthatjuk el; előnyösen lúgos elszappanosítási végzünk, amikor is az észtert vizes alkáli-lúggal, mint nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, protonált oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy etilén-glikolban a reakciókeverék vissza- 4 5 folyatási hőmérsékletéig terjedő tartományban melegítjük. Racemátok képződésekor a racemát hasítása szokásos eljárásokkal hajtható végre. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A következő példák ismertetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. 1. példa A) 6 g (43,5 millimól) finoman elporított kálium-karbonátot 25 ml dimetil-formamidban 95°C-on, nitrogénatmoszférában 10 percig keverünk. Ezután a meleg keverékhez 10 g (29,6 millimól) 5-benzil-oxi-3-(1-izopropil-amino-2-metoxi-etil)-indolt adunk és ennek feloldódásáig mintegy 10 percig 95°C-on keverjük. Utána ugyancsak 95°C-on 25 ml dimetil-formamidban oldott 34,5 millimól glicinánizs-aldehid-izopropil-észtert csepegtetünk az oldathoz 30 perc alatt. Az oldatot addig keverjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiával a kiindulási indol már nem mutatható ki. Lehűlés után a kálium-karbonátot leszivatjuk és toluollal átmossuk. A szűrlethez 100 ml toluol hozzáadása után 200 ml In sósavoldatot adunk és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A toluolos fázist elválasztjuk és a vizes savas fázist 100 ml toluollal kirázzuk. A szerves fázist elöntjük. A savas fázist lehűtjük 5°C-ra, 100 ml toluolt adunk hozzá és 4n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10—12-re állítjuk be. 100 ml toluollal még egyszer kirázzuk, és az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 70% kitermeléssel2-amino-3-(5-benzil-oxí-indol-3-il) -4-metoxi-vaj sav-izopropil-észtert kapunk olaj formájában. B) 3,8 g 2-amino-3-(5-benzil-oxi-indol-3-il)-4-metoxi-vajsav-izopropil-észtert (100 millimól) 80 ml xilolban oldunk és az oldatot 360 mg paraformaldehid és 60 ml xilol 45 percig 100°C-on melegített szuszpenziójához adjuk. Utána a keveréket vízleválasztó alkalmazása mellett 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/aceton (1:1) elegyet használva. Olaj alakjában 2,5 g 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbo!in-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk (65% kitermelés) , vagy 2,56 g paraformaldehid, 8 ml víz és 0,8 ml tömény sósavoldat szuszpenzióját 80°C-on 1 órán melegítjük. Az áttetszővé vált oldat 1/10 részét szobahőmérsékletre való lehűtés után 3,8 g (10 millimól) 2-amino-3-(5-benzil-oxi-indol-3-il) -4-metoxi-vajsav-izopropil-észter 500 ml vízzel és 10 ml tömény sósavoldattal készült oldatához csepegtetjük (pH= =3). 1/2 órás keverés után vékonyréteg-kromatográfia segítségével megbecsüljük, mennyi aminovegyület van még jelen és meg-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
