195217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
mázott haloperidollal és klórpromazinnal kapcsolatosak. Abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek mellékhatásainak csekély valószínűségét igazoljuk, a találmány szerinti vegyületeket Fields és munkatársai módosított eljárása szerint is megvizsgáltuk [Brain Res., 136, 578 (1977); valamint „Neurotransmitter Receptor Binding," kiadók: Yamamura és mtsai; Raver Press, N.Y. (1978)]. Homogenizált limbikus agyszövetet 3H-spiroperidollal és különböző koncentrációkban vett vizsgálandó vegyülettel inkubáltunk, és szűrés után kimostuk, majd Hydrofluor szcintil 1 ációs.koktéllal (a National Diagnostics cég terméke) kevertük, és utána Packard 460CD műszer segítségével szcintillációs számlálást végeztünk. A vizsgálandó vegyület jelenlétében végbemenő kötődést a specifikus kötődés százalékában fejeztük ki. (A specifikus kötődés az összes kötődés és az 1 p.m (-(-) -butaclamol jelenlétében végbemenő kötődés különbsége). Minden egyes vizsgálandó vegyület esetében kiszámítottuk a gátlási állandót (K< érték) a D-2 (dopamin-2) receptorhoz való kötődés mértékének a jellemzésére. Minél nagyobb ez a szám, annál kisebb a dopamin-receptorhoz való kötődés mértéke, s egyszersmind annál csekélyebb az antipszichotikus szerként való adagolást kísértő mellékhatások valószínűsége. A széles körben alkalmazott standard antipszichotikus hatóanyagok gátlási állandói (95%-os megbízhatósági határokkal) a következők: Haloperidol: 4,0 (3,0—5,6) nmól; Klozapin: 34 (23—54) nmól; Flufenazin: 4,5 (3,6—5,6) nmól és Szulpirid: 376 (174—500) nmól. Hasonló vizsgálati módszerrel, aminek során agykéregszövetet alkalmaztunk, megfigyeltük, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek a szerotonin-2 receptorokhoz azonos vagy nagyobb kötődési affinitást mutattak, mint a szterotonin. E viszgálat során a szerotonin K/ értéke 20 (14—30) pmólnak adódott, a dopamin pedig hatástalannak bizonyult. A fenti adatok alapján a találmány szerinti vegyületek hatásprofil szempontjából olyan antipszichotikus hatóanyagok, amelyek alkalmazása feltehetően sokkal kisebb valószínűséggel okoz extrapiramidális mellékhatásokat (például tompultságot, szeudo-parkinzonizmust, mozgásszegénységet, izomelernyedést), mint a széles körben alkalmazott major trankvillánsok (major neuroleptikumok). Ez a hatásprofil a buspiron néven ismert szorongásoldó vegyület jellegzetességeihez hasonlít. Mint a leírtakból látható, a találmányunk szerint előállított vegyületek antipszichotikus és anxiolitikus hatásúak és alkalmasak a pszichózis, így a paranoia, skizofrénia és a szorongásos állapot kezelésére. A vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy gyógyászati hordozóanyaggal együtt. A gyógyászati hordozó-3 anyag lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú. A szilárd hordozóanyag a következőkben felsoroltak közül egy vagy több lehet: ízesítő anyag, síkosítóanyag, oldódást elősegítő anyag, szuszpendálószer, töltőanyag, síkosítóanyag, sajtolási segédanyag, kötőanyag és tabletták szétesését elősegítő anyag, vagy pedig a kapszulázáshoz alkalmazott anyag. A poralakú készítményekben finom eloszlású szilárd anyagot használunk, amelyet a finomeloszlású hatóanyaggal keverünk össze. A tablettákban a hatóanyagot a megfelelő sajtolási jellemzőkkel rendelkező hordozóanyaggal keverjük össze megfelelő arányban és ezeket megfelelő alakú és méretű tablettákká sajtoljuk. A porok és a tabletták előnyösen legfeljebb 99% hatóanyagot tartalmaznak. A szilárd hordozóanyag lehet például kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidin, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták. A folyékony hordozóanyagokat oldatokban, szuszpenziókban emulziókban, szirupokban, elixirekben és nyomás alatti készítményekben alkalmazzuk. A hatóanyagot feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagban, amely víz, szerves oldószer, ezek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható olaj vagy zsír. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat egyéb megfelelő gyógyászati segédanyagot, így oldódást elősegítő anyagot, emulgeátort, pufferanyagot, konzerválószert, édesítő anyagot, ízesítő anyagot, szuszpendálószert, sűrítőszert, színező anyagot, viszkozitást szabályozó anyagot, stabilizátort vagy az ozmotikus viszonyokat szabályozó anyagot. Megfelelő folyékony hordozóanyagok orális és parenterális alkalmazás esetén a víz (különösen, ha adalékanyagként az előzőek szerint például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatot tartalmaz), az alkoholok (a monohidroxi- és a polihidroxi-alkoholok, például a glikolok) és ezek származékai, valamint az olajok (például frakcionált kókuszdióolaj és arachidonolaj). Parenterális alkalmazás esetén a hordozóanyag lehet olajos észter is, így például etil-oleát és izopropil-mirisztát. A steril folyékony hordozóanyagokat parenierális alkalmazás céljára szolgáló steril folyékony készítményekben alkalmazzuk. A nyomás alatti készítményekben a folyékony hordozóanyag lehet például halogénezett szénhidrogén vagy egyéb gyógyászatilag elfogadható hajtóanyag. Az olyan folyékony gyógyászati készítményeket, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután injektálással alkalmazhatjuk. A steril oldatokat alkalmazhatjuk intravénásán is. Ha a hatóanyag orálisan is hatásos, akkor ezeket orálisan folyékony vagy szilárd formában is adagolhatjuk. 17 4 3 1952 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
