195217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Előnyös gyógyászati készítményadagolási formák például a tabletták és a kapszulák. Ezek egy kisebb mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, az adagolási egységek jelen lehetnek több egységet tartalmazó csomagokban, például csomagolt porokként, fiolákként, ampullákként, előre töltött fecskendőkként vagy illatjavító anyagot is tartalmazó folyadékokként. Az adagolási egység lehet például kapszula vagy tabletta vagy pedig nagyobb egységgé csomagolt megfelelő számú ilyen készítmény. Az alkalmazott adagolási mennyiség a. kezelendő pszichózis minőségétől függ és ezt mindig az orvos határozza meg. Ennek során figyelembe veszi a pszichózis fajtáját, a kezelendő beteg állapotát, a betegség komolyságát és a betegnek a hatóanyagra adott válaszát. A következő példákban bemutatjuk a találmányunk szerinti vegyületek előállítását. Minden példában megadjuk a vegyületek farmakológiái hatását is. A kondicionált elkerülési vizsgálatot a „polcra-ugrás"-ban (S-J) kifejtett relatív aktivitással jellemeztük adott mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan (i.p.) adagolt vegyület esetén, illetve megadtuk adott mg/kg mennyiségben orálisan (p.o.) adagolt vegyület esetén a „fogantyú-válasz” (L-R) AB5û-értéket. A gátlási állandót a D-2 receptorhoz való kötődésből határoztuk meg és nmól-ban adjuk meg. Az agyi 5-HT2-kötődési vizsgálatban is meghatároztuk a gátlási állandót, amit szintén nmól koncentrációban adunk meg. A találmány szerint előállított vegyületek nem apomorfin antagonisták. Az alkalmazott jelölések jelentése a következő: S-J aktív (20) : A vegyület intraperitoneálisan 20 mg/kg mennyiségben alkalmazva aktív, azaz csökkenti az elhárítási válaszok számát. Amennyiben ennél az adatnál 20-tól eltérő szám áll, az a megfelelő adagolási menynyiséget jelenti. L-R aktív: A vegyület 20 mg/kg orális adagolás esetén aktív, feltéve hogy csökkenti az elhárítási válaszok számát; a 6,30 AB50-érték azt jelenti, hogy a vegyület 6,30 mg/kg orális adagolása esetén az elhárítási válasz 50% - os gátlása nem következik.be. Limbikus D-2: A limbikus dopamin-2 receptorhoz való kötődés mértéke, amelyet a Ki gátlási állandóval fejeztünk ki. Ez a vizsgált vegyület dopamin-2 receptorokkal szembeni affinitására jellemző, ezt limbikus agyszövetben vizsgáltuk. Minél nagyobb ez az érték, annál kevésbé várható mellékhatás. 1. példa 8-Fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2- [4- (4-piridinil) -butil] - lH-pirido [4,3-b] indol előállítása 8-Fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3- -bjindolnak (1,5 g, 0,0079 mól), frissen izzított vízmentes nátrium-karbonátnak (1,7 g, 0,016 mól) és katalitikus mennyiségű cézium-karbonátnak 70 ml dimetil-formamidban ké5 sz'tett szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 2,33 g (0,016 mól) 4-piridinil-butil-bi omid-hidrobromidot. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó szilárd anyagot 100 ml vízben szuszper dáljuk és metilén-kloriddal (háromszor 10C ml) extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A cím szerinti vegyületet nagynyomású folyadék kromatográfiásan választjuk el eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. Így 2,3 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a dihidroklorid sójává alakítunk, op.: 210—212°C. Elemanalízis a C20H22N3F.2HCLH2O összegképlet alapján számított: C% 57,97; H% 6,3; N% 10,14; kapctt: C% 57,67; H% 5,78; N% 10,29 S-J aktív (20) L-R 15,11 p.o. (10,38—34,331 Limbikus D-2 143 (92—214) Agyi 5-HT2 480 (140—980) 2. példa 8-Fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2 [2- (2-piridinil) -etil] -IH-pirido [4,3-b] indol előállítása 8-Muor-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3- -b] indolnak (3,2 g, 0,016 mól), 2-vinil-piridinnek ( : ,79 g, 0,017 mól) és 2 rr l jégecetnek az elegye! 48 órán át 30 ml metanolban visszafolyat.is közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott szilárd anyagot nagynyomású folyadék-kromatográfiásan választji k el, majd dihidroklorid sójává alakítjuk. Így 2,5 g (38%) cím szerinti vegyületet kapun í, op.: 199—201°C. Elemaialízis a Cj8Hi8N3F.2HCl.H20 összegképlet alapján számított: C% 55,96; H% 5,7 ; N% 10,88; kapott C% 56,51; H% 5,39; N% 10,96. S-J ak-ív (20) L-R 37,64 p.o. (20,86—322,08) Limbik is D-2 26 (13—42) Agyi 5-HT2 173 (139—220) 3. példa 2,3,4,5-Tetrahidro-2 [2- (2-piridinil)- etil] - -lH-pirido[4,3-b]indol előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírták szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2,3,4,5-tetrahidro-lH-piridc [4,3-b] indolt alkalmazunk 8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-piridino [4 3-b] indol helyett. A kapott terméket a dihidroklorid sójává alakítjuk, op.: 189— 191°C. Elemanalízis a Ci8H19N3.2HCl.l/2H20 összegképlet alapján számítolt: C% 57,29; H% 6,4 ; N% 11,13; Cl% 18,79; kapott: C% 57,4 ; H% 6,36; N% 10,97; Cl% 18,95. S-J aktív (40) 6 195217 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
