195215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin-1-il-ergolin származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195215 A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek paranterálisan vagy orálisan adagolhatok, előnyösen orálisan. A kezelés módjától függően a készítmények szilárd, félszilárd vagy folyadék dózis formájúak, például tabletták, pirulák, kapszulák porok, folyadékok, szuszpenziók vagy hasonlók lehetnek. A találmány szerinti készítmények szokványos gyógyászati hordozóanyagokat vagy segédanyagokat, és egy (1) általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot tartalmaznak. Ezen kívül más nem szinergetikus hatású hatóanyagokat, hordozóanyagokat, adjuvánsokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek a beteg nemétől, korától, állapotától és korábbi betegségeitől függően különféle dózisokban adagolhatok a kezelés módjának vagy céljának megfelelően. Általában a gyógyszert egyszeres dózisban vagy többször elosztott dózisban adhatjuk kb. 0,001—5 mg/testtömeg kg dózisban naponként a hatóanyagra számítva, előnyösen 0,005—1 mg hatóanyag/testtömeg kg dózisban. A taláfmány szerinti készítményeket, melyek a találmány szerint előállított hatóanyagokat tartalmazzák, szokásos segédanyagokkal szokványos módon állíthatjuk elő. így például orális kezelés céljára előnyösen tablettákat, pirulákat vagy kapszulákat készíthetünk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextózzal, répacukorral, mannitta), szorbittal, cellulózzal; síkosító anyagokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnéziumvagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikolokkal; vagy adott esetben kötőanyagokkal, például keményítőkkel, zselatinnal, metil-cellulózzal, gu'miarábikummal, tragacanth-mézgával, polivinil-pirrolidonnal; szétesést elősegítő szerekkel, például keményítővel, alginsavval, alginátokkal, pezsgőkeverékekkel; színezékekkel; édesítőanyagokkal; nedvesítőszerekkel, például lecithinnel, poliszorbátokkal, lauril-szulfátokkal és általában nem toxikus és farmakológiailag inaktív anyagokkal együtt tartalmazzák, amelyeket általában gyógyászati készítmények előállításához alkalmaznak. A gyógyászati készítményeket ismert módon, például fixálással, granulálással, tablettázással, cukorbevonással vagy filmbevonásos eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti készítmények, mely hatóanyagként a találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazzák, ismert módon állíthatók elő és például szirup vagy csepp formájúak lehetnek orális kezelés céljára, steril oldatok, injekciók vagy kúpkészítmény számára. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 3 1. példa 6-Metil-8ß-(3,5-dioxi-piperazin-l-il-metil)-ergolin előállítása (I általános képletű vegyület, ahol R=R2=R3=R7=H; W=0) 4,1 g 6-metil-8ß-toziloximetil-ergolin, 2,2 g piperazin-3,5-dion és 0,2 g kálium-jodid 80 ml dimetil-formamidban oldott oldatát 5 órán keresztül 80°C-on tartottuk. A dimetil-formamidot ledesztilláltuk, a maradékot metilén-kloridban oldottuk fel, vízzel majd telített sóoldattal mostuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a terméket metanolból átkristályosítva 2,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Olvadáspontja: 260—262°C. 2. példa t ,6-Dimetil-8ß-(3,5-dioxi-piperazin-l-ilmetil)-ergolin előállítása (I általános képletű vegyület, ahol R^=R3=R7=H; R=-CH3; W=0) Az 1. példa szerint eljárva, de 6-metil-8ß-toziloximetil-ergolin helyett 1,6-d imetí I-8ß-toziloximetil-ergolint alkalmazva a cím szerinti terméket kaptuk. Olvadáspontja: 268—270°C, kitermelés 80%. 3. példa 6-Metil-8ß-(3,5-dioxi-4-metil-piperazin-l-il-metil)-ergolin előállítása (I általános képletű vegyület, ahol R=R2=R3=H; R7=-CH3; W=0) Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4-metil-piperazin-3,5-diont alkalmazva piperazin-3,5-dion helyett a cím szerinti vegyületet kaptuk. Olvadáspontja: 235—237°C, kitermelés 75%. 4. példa 6-Metil-8ß-(3,5-dioxi-4-amino-piperazin-t-il-metil)-ergolin előállítása (I általános képletű vegyület, ahol R=R2=R3=H; R7=-NH2; W=0) Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4-amino-piperazin-3,5-diont alkalmazva piperazin-3,5-dion helyett a cím szerinti vegyületet kaptuk. Olvadáspontja: 210—2I2°C, kitermelés 65%. 5. példa ö-Metil-iMO-didehidro-Sß-iS.S-dioxoipiperazin~l-il-metil)-ergolin előállítása (I általános képletű vegyület, ahol R=R7=H; R2+R3=kémiai kötés, W=0) Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 9,10-didehidro-6-metil-8ß-toziloximetil-ergolint alkalmazva 6-metil-8ß-toziloximetil-ergolin helyett a cím szerinti vegyületet kaptuk. Olvadáspontja: 208—210°C, kitermelés 68%. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
