195215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin-1-il-ergolin származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195215 A találmány tárgya eljárás új piperazin-1-il-ergolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegytiietek vérnyomáscsökkentő és antipszichotikus hatással rendelkeznek. A találmány szerint az (I) általános képlett! ergolin-származékokat, melyek képleté-1 ben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, r2 jelentése hidrogénatom, r3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R3 együttesen egy kémiai kötést képvisel, r7 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy aminocsoport, és W jelentése oxigénatom vagy két hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képlett! ergolin-származékot — a képletben R, R,, R2, R3 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése klór-, brómatom, meziloxi- vagy toziloxicsoport — egy (III) általános képlett! piperazin-származékkal — a képletben R7 és W jelentése a fentiekben megadott — kondenzálunk egy szerves oldószerben 80— 150dC hőmérsékleten, 2—24 órán keresztül, kálium- vagy nátrium-jodid katalizátor jelenlétében. A fenti általános képletben halogén kifejezés alatt előnyösen klór- és brómatomot értünk, azonban a halogén kifejezés a fluoratomot is felöleli. 1—4 szénatomos alkilcsoporton előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoportot értünk, legelőnyösebben metilcsoportot. A találmány szerinti kondenzációs eljárást egy szerves oldószerben, például toluólban, xilolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban végezzük egy katalizátor katalitikus mennyisége jelenlétében. Katalizátorként kálium- vagy 5 nátrium-jodidot alkalmazhatunk. Kondenzáció hőmérséklete 80—150°C lehet, és 2—24 órán keresztül hajthatjuk végre. A reakciót a piperazin-származék fölös- 10 legének jelenlétében hajthatjuk végre, mely ekkor savmegkötő szerepet játszik, de a reaktánsokat ekvimoláris mennyiségben is alkalmazhatjuk és savmegkötőszerként például egy szervetlen karbonátot, vagy trietil-amint 15 alkalmazhatunk. Amikor a reakció befejeződött, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk jól ismert módszerek szerint. 20 A (II) és (III) általános képletű vegyületek az irodalomból jól ismertek, vagy prekurzor-vegyületekből jól ismert reakciókból előállíthatok. 25 A találmány szerint eliállított ergolinszármazékok mérsékelttől jó vérnyomáscsökkentő hatással és hatékony antipszichotikus hatással rendelkeznek. A központi idegrendszerre ható nyugta- 30 tó hatásukat Irwin módszerével határoztuk meg [Irwin, S.: Psychopharmacologia, Béri., 13, 222 (1968)], melynek során az egerekre vizsgált hatást mértük. Ez a vizsgálat az orientatív akut toxicitásra nézve is útmutatást 35 ad 7 napos megfigyelés után és az apromorfinnal indukált sztereotip változások (mászás) antagonizmusa is mérhető. A találmány szerint előállított vegyületek közül néhánnyal végzett kísérletek ered- 40 ményeit az 1. táblázat mutatja. 2 1 . táblázat Az adott példa szerinti vegyület Apomorf i n ant.agonizmus (ED5Q, mg/kg p.o.) Orientatív akut toxicitás (LD50, mg/kg p.o.) 1 4,4 600 2 0,9 300 3 2,2 300 5 0,5 200 kedés antagonizmusát az apomorfin beadagolását követő 10. percben vizsgáltuk. gQ A találmány szerinti vegyületek az izomlazítás indukciójában inaktívnak bizonyultak (Irwin-rféle vizsgálat egereken) és a motor inkordinációs tesztben is [Dunham, N. W. és munkatársai: J. Am. Pharm. Ass. 46, 208 c (1957)] egészen 10 mg/kg orálisan adagolt 5 dózisig. Az apomorfinnal idukált mászás antagonizmusának vizsgálatára [Protais, P. és munkatársa— Psychopharmacology, 50, 1 (1976)] a vegyületeket orálisan adagoltuk hím egereknek 0,25—10 mg/kg dózisban 60 perccel azelőtt, hogy 1 mg/kg apomorfin-hidrokloridot adtunk nekik szubkután injekció formájában. Az apomorfin indukált mászási visel- 2
