195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195214 Az 1. táblázatból a 2. pélában előállított vegyület 5 mg/kg i.d. dózisban jelentősen és tartósan növeli a femorális (végtagi) véráramlást (71%). A pulzusszám enyhe csökkenésén kívül egyéb keringési hatásai gyakorlatilag nincsenek. Tehát az anyag specifikus értágító hatást mutat. A 2. táblázatban a 8. példában szereplő származék, a 2. példában leírt származék, valamint a gyógyászatban perifériás értágítóként eredményesen alkalmazott pentoxifillin (Trental ) i.v. hatásainak vizsgálati ‘eredményeit tüntettük fel azonos 1 mg/kg-os dózisok alkalmazása mellett. Az adatokból látható, hogy i.v. alkalmazás esetén mind a 2., mnd a 8. példában szereplő vegyület is rendelkezik értágító hatással, amelyek jelentősen felülmúlják a pentoxifillin aktivitását. Különösen kiemelkedő a 2. példában szereplő vegyület hatékonysága, amely vegyület i.v. és i.d. alkalmazás esetén egyaránt jelentős és tartós perifériás véráramlás fokozódást vált ki. A vegyületek farmakológiai hatása a gyógyászatban előnyösen használható az érszűkülettel járó betegségek gyógyításában. Várható terápiás dózisuk parenterális adagolásnál 0,1 —1,0 mg/kg, orális alkalmazásnál 1 — 10 mg/testsúly kg. Az I általános képletű hatóanyagot, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a.gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, sb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatinkapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatinkapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. Â készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt 9 beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálást, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( ± )-lß-(Hidroxi-metil)-12bß-metil-l,2,3,4,6, 7,12,t2b-oktahidro-indolo(2,3-a] kinolizin 5,7 g (0,15 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába argon atmoszférában 8,55 g (0,0274 mól) (±)-12bß-metil-l,2,3.4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin- lß-ka rbonsav-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 20 perc alatt, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 5,7 ml vizet, 5,7 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 17,1 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Termelés: 6,28 g (85%); op.: 183—185°C; Rf: 0,26 (Polygram SIL G/UV254, 10% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény). 2. példa (±)-lß-(Hidroxi-metil)-12bß-nietil-l,2,3,4,6- 7,12,12b-oktahidro-indoío [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója 4,59 g (0,017 mól) az 1. példa szerint előállított bázis 17 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 1,925 g (0,0175 mól) etánszulfonsav 17 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk keverés közben, majd a teljes oldódás után 50 ml acetonnal hígítjuk. Dörzsölésre a termék kikristályosodik. Termelés: 5,99 g (93%); op.: 184—187°C Elemanalízis a Ci9H28N204S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján: számított % : C 59,97, H 7,42, N 7,36, S 8,43; talált %: C 59,82, H 7,21, N 7,39, S 8,39. 3. példa ( + )-lß-(Hidroxi-metil)-12bß-metil-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indoío [2,3-a] kinolizin 8,02 g (0,0257 mól) (-) -12bß-metil-1,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin -lß-karbonsav-etil-0sztert az 1. példában leírt módon és mennyiségekkel lítium-alumínium-hidriddel redukálva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Termelés: 6,74 g (97%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 187—188°C, [a]?5 = = +17,4° (c=2,0; etanol), Rf: 0,26 (Po-10 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
