195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
lygram SIL G/UV254,- 10% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény). 4. példa ( + )-l ß-( Hidroxl-metil )-l 2bß-metil-1,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indoío [2,3-a] kinolizin etán szulfonsavas sója 6,48 g (0,024 mól) a 3. példa szerint előállított bázis 10 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 2,64 g (0,024 mól) etánszulfonsav 5 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk, majd felforralva oldatba visszük és 200 ml acetonnal részletekben hígítva a termék kikristályosodik. Termelés: 7,79 g (85%), op.: 238—242°C, [<x]p2 = -j-15,4° (c=2,0; etanol). Elemanalízis a C|9H28N204S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján: számított %: C 59,97, H 7,42, N 7’36, S 8,43; talált %: C 60,04, H 7,43, N 735, S 8,25. 5. példa (—)-l a-( Hidroxi-metil )-l 2ba-metil-l ,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 7,10 g (0,0227 mól) ( + )-12ba-metil-l,2,3- 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] -kinolizin-ía-karbonsav-etil-észtert az 1. példában leírt módon és mennyiségek alkalmazásával lítium-alumínium-hidriddel redukálva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Termelés: 6,08 g (99%), állásra bekristályosodó olaj, op.: 185— 187°C, [a]p2 = = —17,2° (c=2,0; etanol), Rf=0,26 (Polygram SIL G/UV254, 10% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény), 6. példa (-)-la-( Hidroxi - metil) - 12ba - metil-1,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizinetánszulfonsavas sója 6,00 g (0,0222 mól) az 5. példa szerint előállított bázis 10 ml izopropil-alkoholos és 10 ml acetonos szuszpenziójához 2,44 g (0,0222 mól) etánszulfonsav 5 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk, s 5 ml acetonnal hígítjuk. A kivált anyagot melegítéssel oldatba visszük, s 185 ml aceton részleteivel hígítva a termék kikristályosodik. Termelés: 6,27 g (74%); op.: 185—188°C majd megszilárdul és 238—239°C újra megolvad; [a]o =—15,0° (c=2,0; etanol). Elemanalízis: C19H28N204S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján: számított: C 59,97, H 7,42, N 7,36, S 8,43; talált%: C 59,97, H 7,74, N 7,34, S 8,33. 7. példa (±)-lß-( Hidroxi-metil )-12ba-metil-1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 0,600 g (0,016 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziojába argon atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 10 perc alatt 0,624 g (0,002 mól) (±)-12ba-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-lß-karbonsav-etil-észter 3 ml vízmentes tetrahidrofu- 8 11 rános oldatát csepegtetjük. 1 órai utókeverés után jeges hűtés és intenzív keverés közben óvatosan 0,6 ml vizet, 0,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 1,8 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 2 ml tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot (0,445 g) szilikagélen (40 g, Geduran Si 60, szémcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% trietil-amin tartalmú etil-acetáttal kromatografáljuk, majd 5 ml 1,2- -diklór-etánból átkristályosítjuk. Termelés: 0,190 g (33%), op.: 209—211°C, Rf=0,45 (Polygram SIL G/UV254, (10%) trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény). 8. példa (±)-lß-( Hidroxi-metil )-12ba-metil-1,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója 1,50 g (0,00555 mól) a 7. példa szerint előállított bázis 25 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 0,611 g (0,00555 mól) etánszulfonsav 5 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk, majd a bázist melegítéssel oldatba visszük és az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk. A habszerű maradékot 3 ml izopropil-alkoholban oldjuk és 150 ml acetonnal hígítjuk. A termék dörzsölés után lassan kikristályosodik. Termelés: 1,60 g (76%), op.: 189—193°C. Elemanalízis a CI9H28N204S összegképlet (mólsúly: 380,49) alapján: számított% C 59,97, H 7,42, N 7,36, S 8,43; talált % : C 59,84, H 7,70, N 7’31, S 8,25. 9. példa (±)-lß-(Hidroxi-metil)-12,12bß - dimetil - -l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 0,380 g (0,01 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához argon atmoszférában 0,420 g (0,00128 mól) (±) -12,12bß-dimetil-1,2,3,4- 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-lß-karbonsav-etil-0szter 30 'ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 10 perc alatt, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 1,5 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az oldatot bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) oszlop-kromatográfiával 10% dietil-amin tartalmú etil-acetát eluenst használva tisztítjuk. Termelés: 0,285 g (78%), etil-acetátból kristályosítva tovább tisztítható, op.: 170— 174°C, Rf: 0,35 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény). 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
