195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
éterrel, célszerűen kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumból megfelelő módon, például bepárlással elkülöníthető az I általános képletű termék, melyet kívánt esetben kristályosítással vagy oszlop-kromatográfiával tovább tisztíthatunk. Ha a II általános képletű vegyületek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük, célszerűen úgy járunk el, hogy a II általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékot egy inert szerves oldószerben, célszerűen alacsony szénatomszámú 1—4 szénatomos alifás alkoholban, például etanolban, Raney-nikkel, csontszenes palládium vagy platina katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal keverjük, vagy rázzuk. A redukció befejeződése után a katalizátort, célszerűen szűréssel, eltávolítjuk, majd az oldatból bepárlással különítjük el a terméket, amelyet kívánt esetben kromatográfiás úton, vagy átkristályosítással tisztíthatunk. Amennyiben a kiindulási II általános képletű índolo [2,3-a] kinolizin-származékban az R7 csoport jelentése alkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, akkor a redukciónál az I általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékok, a molekulában eredetileg is bentlévő aszimmetriás szénatomokhoz viszonyítva, epimer keverék formájában keletkeznek, melyek közül az egyik epimer túlsúlyban lehet. Kívánt esetben az epimer keveréket komponenseire is bonthatjuk, amely bázis vagy savaddíciós só formában történő kristályosítással vagy bázis formában végzett kromatográfiás elválasztással oldható meg. A találmány szerinti eljárással kapott racém I általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékokat kívánt esetben optikai izomerjeire is bonthatjuk. A rezolválását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az I általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékból egy optikailag aktív savval savaddíciós sót képezünk, melyet kristályosítással bontunk a diasztereomerek keverékévé. A rezolválásnál sóképzésre optikailag aktív savként borkősavat, diacil-borkősavat, s az utóbbi féldialkilamidjait például: dibenzoil-( + )-borkősav-féldimetilamidot, almasavat, kámforsavat vagy ez utóbbi szubsztituált származékait és hasonlókat használhatunk. Oldószerként célszerűen alacsony szénatomszámú, 1—6 szénatomos alifás alkoholokat alkalmazhatunk. Amennyiben a rezolválás során az I általános képletű vegyület mindkét antipódját elő akarjuk állítani, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy az egyik módosulat elkülönítése utáni rezolválási anyaglúgból bepárlással kapott sóból felszabadítjuk a másik módosulatban feldúsúlt bázist, s valamelyik előbb felsorolt rezolválószerrel, célszerűen az először használt rezolválószer antipódjával, újból rezolválva megkapjuk a másik módosulatot is. Az így előállított diasztereomer sópárból kívánt esetben felszabadíthatjuk az optikailag aktív I általános képletű 5 indolo [2,3-a] kinolizin-származékokat. Ez esetben célszerűen úgy járunk el, hogy a sót vízben és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, így egy adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogén, nyílt szénláncú vagy gyűrűs éter, például diklór-metán, kloroform, éter, toluol, célszerűen diklór-metán, elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd valamilyen szervetlen bázissal, így ammóniával, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, célszerűen nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószerrel az optikailag aktív bázist extraháljuk. Az oldatból bepárlással, majd kívánt esetben ezt követő átkristályosítással állíthatjuk elő a tiszta optikailag aktív I általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin bázist. Az előzőekben ismertetett módon előállított I általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékokat kívánt esetben valamilyen szerves, vagy szervetlen savval, célszerűen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzésben felhasználható szervetlen savak például: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, szerves savakként többek között használható: hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, fahéjsav, benzoesav, almasav, tejsav, aszparaginsav, glutaminsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav és hasonló savak. A sóképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben, például alacsony szénatomszámú, 1—6 szénatomos alifás alkoholban, így metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-alkoholban, éterekben így etiléterben, diizopropii-éterben, ciklikus éterekben például dioxánban, tetrahidrofuránban, vagy egyéb inert oldószerben, így etilacetátban, acetonban vagy keverékükben, előnyösen izopropil-alkoholban végezhetjük úgy, hogy az I általános képletű vegyületek a fenti oldószerek valamelyikében vagy elegyükben oldjuk, majd az oldathoz a számított mennyiségű megfelelő savat, vagy a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adjuk, célszerűen hűtés és keverés közben. A sóképzést végezhetjük úgy is, hogy az I általános képletű vegyület fenti oldószerek valamelyikében vagy ezek elegyében készített oldatához addig adagoljuk a megfelelő savat vagy a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát, míg az oldat kémhatása enyhén savassá nem válik, körülbelül pH: 5—6 értékig. A savaddíciós sót a reakcióelegyből alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük és kívánt esetben a fenti oldószerek valamelyikéből vagy ezek elegyéből történő átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. A vegyületek értágító hatását altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Heilige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő 6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
