195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 195214 22 32. példa ( ± )-9,!2bß-Dimetil-lß(hidroxi-metil)-l,2,3, 4,6,7,12,l2b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója 0,989 g (0,0035 mól) a 31. példa szerint előállított bázis 7 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához melegen 5 perc alatt keverés közben 0,408 g (0,0037 mól) etánszulfonsav 2 ml izopropil-alkoholos oldatát csepegtetjük. Kevergetéssel a bázist oldatba visszük, majd bepároljuk és a maradékot 10 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk. A termék egy éjszakai állásra kikristályosodik. Termelés: 1,220 g (88%), op.: 167—170°C. Elemanalízis eredmények: C20H30N2O4S öszszegképlet (mólsúly: 394,52) alapján: számított%: C 60,88, H 7,67, N 7,10, S 8,13; talált%: C 60,97, H 7,81, N 7,12, S 8,10. 33. példa ( ± )-lß-(Hidroxi-metil)-12bß-metil-10-metoxi-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin 0,075 g (0,00022 mól) (±)-12bß-metil-10- -metoxi-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-lß-karbonsav-etil-0szterböl a 10. példában leírt módon és mennyiségek alkalmazásával nyerjük a nyersterméket, melyet 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítunk. Termelés: 0,038 g (58%), sűrű olaj, Rf: 0,49 (Polygram SILG/UV254, 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexán, UV fény). 34. példa (±)-lß-Butil-12,12bß-dimetil - la -(hidroxi-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo-[2,3 -a] kinolizin 0,100 g (0,00026 mól) (±)-lß-butil-12,12bß-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-la-karbonsav-etil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát forrás hőmérsékleten, keverés közben, argon atmoszférában 0,200 g (0,0053 mól) lítium-alumínium-hidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába csepegtetjük, majd az elegyet 8 órán át visszafolyós hűtő alatt forraljuk. Jeges hűtés közben a redukálószer feleslegét 0,2 ml víz, 0,2 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 0,6 ml víz óvatos egymásutáni hozzácsepegtetésével elbontjuk, a kivált csapadékot szűrjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 25% dietil-amin tartalmú n-hexánnal kromatografálva kapjuk a tiszta terméket. Termelés: 0,033 g (36,6%), állásra bekristáiyosodó olaj, op.: 123—125°C, Rf: 0,55 (Polygram SIL G/UV254, 25% dietil-amin tartalmú n-hexán, UV fény). 35. példa (±)-lß-Benzil-12,12bß-dimetil-la-(hidroxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-óktahidro - indolo[2,3-a] kinolizin 0,100 g (0,00024 mól) (±)-lß-benzil - -12,12bß-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-la-karbonsav-etil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát forrás hőmérsékletén, keverés közben, argon atmoszférában 0,200 g (0,0053 mól) lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába csepegtetjük, majd az elegyet 8 órán át viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk, miközben még kétszer 0,200 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk hozzá. Ezután a redukálószer feleslegét jeges hűtés és keverés közben 0,6 ml víz, 0,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid óidat és 2 ml víz óvatos egymásutáni hozzácsepegtetésével elbontjuk, a kivált csapadékot szűrjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk: Az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A szárazmaradékot szilikagél oszlopon (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 2% dietil-amin tartalmú petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografálva kapjuk a tiszta terméket. Termelés: 0,023 g (25,6%) állásra bekristályosodó olaj, op.: 185—190°C, Rf: 0,45 (Polygram SIL G/UV254, 2% dietil-amin tartalmú petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegye, UV fény). 36. példa (±)-lß-( l-Hidroxi-3-fenil-propil)-12ba-(2- -fenil-etil)-l,2,3,4,6,7,l2,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 0,008 g (0,000017 mól) (±)-lß-(3-ienil-propionil) -12ba- (2-fenil-etil) -1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 1 ml vízmentes metanolos oldatához keverés közben kis részletekben 1,5 óra alatt 0,032 g (0,00084 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. Egy éjszakai állás után 2 ml acetont adunk hozzá és 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk és még 2 ml acetont desztillálunk le róla. A maradékhoz 3 ml vizet adunk és háromszor 3 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 10 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,005 g (62%), bekristályosodó olaj, op.: 158—163°C, Rf: 0,21 (Polygram SIL G/UV4, 10% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény). 37. példa (±)-lß-(l-Hidroxi-3-fenil-propil)-12bß-(2 - -fenil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro - indolo [2,3-a] kinolizin 0,012 g (0,000026 mól) (db)-lß-(3-fenil-propionil)- 12bß- (2-fenil-etil) -1,2,3,4,6,7,12, 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
