195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A-epimer: Termelés: 0,658 g (68%), kloroformból kristályosítható, op.: 212^~214°C, Rí: 0,62 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). B-epimer: Termelés: 0,197 g (20%), beszilárduló sűrű olaj, Rf: 0,31 (Polygram S1L G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 27. példa ( ± )-lß-(Fenil-hidroxi-metil)-12bß-metil-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin A-epimerjének etánszulfonsavas sója 0,623 g (0,0018 mól) a 26. példa szerint előállított A-epimer bázist 5 ml izopropil-alkohol és 15 ml aceton elegyében melegen oldunk, majd keverés közben 5 perc alatt 0,209 g (0,0019 mól) etánszulfonsav 2,5 ml izopropii-alkoholos oldatát csepegtetjük bele. Rövid állásra a termék kikristályosodik. Termelés: 0,685 g (83%), op.: 275—276°C bomlás közben. Elemanalízis eredmények: C25H32N204S öszszegképlet (mólsúly: 456,58) alapján: számitott%: C 65,76; H 7,06, N 6,14, S 7,02; taláít%: C 65,87; H 7,12 N 6,14 S 6,98. 28. példa ( ± )-lß-( Hidroxi-metil)-12bß-metil-9-metoxi-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3 - -a]-kinolizin 0,747 g (0,00218 mól) (±)-12bß-metil-9- -metoxi-l,2,3,4,6,7,I2,12b-oktahidro - indolo[2,3-a]kinoiizin-lß-karbonsav-etil-0szter 7 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 10 perc alatt argon atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten 0,663 g (0,0175 mól) lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszjrenziójába. 80 perc utókeverés után jeges hűtés közben óvatosan 0,8 ml vizet, 0,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 2,4 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük háromszor 2 ml tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot bepároljuk, majd 10 ml vízmentes etanolt desztillálunk le róla. A nyers terméket 80 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 nm) 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,492 g (75%), izopropil-alkoholból kristályosítható, op.: 189—191°C, Rf: 0,43 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexán, UV fény). 29. példa ( ± )-l ß-( Hidroxi-metil)-12bß-metil-9-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indoIo [2,3-a] - kinolizin etánszulfonsavas sója 0,454 g (0,0015 mól) a 28. példa szerint előállított bázis 3 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 0,176 g (0,0016 mól) etánszulfonsav 1 ml izopropil-alkoholos oldatát adjuk. Kevergetéssel a bázist oldatba visszük, 19 12 bepároljuk és a maradékot 3 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk. A termék egy éjszakai állásra kikristályosodik. Termelés: 0,466 g (76%), op.: 177—181 °C, Elemanalízis eredmények: C20H30N2O5S öszszegképlet (mólsúly: 410,52) alapján: számított%: C 58,51, H 7,37, N 6,82, S 7,81; talált%: C 58,47, H 7,29, N 6,78, S 7,80. 30. példa ( ± )-Iß-( Hidroxi-metil)-!2ba-metiI-9-fnetoxi-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin 0,183 g (0,000525 mól) (±)-12ba-meti|-9-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-lß-karbonsav-etil^szter 2 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 10 perc alatt argon atmoszférában keverés közben 0,163 g (0,00428 mól) lítium-alumínium-hidrid 4 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába. 80 perc utókeverés után jéghütés közben 0,2 ml vizet, 0,2 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 0,6 ml vizet csepegtetünk óvatosan bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 1 mi tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot bepároljuk, majd 5 ml vízmentes etanolt desztillálunk le róla. A nyersterméket 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,117 g (73%), habszerü anyag, Rf: 0,57 g (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin és 20% izopropil-alkohol tartalmú ciklohexán, UV fény). 31. példa ( ± )-9,12bß-Dimetil-lß-(hidroxi-metil)-l,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinoli - zin 1,956 g (0,006 mól) (±)-9,I2bß-dimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kino!izin-lß-karbonsav-etil-0szter 15 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 20 perc alatt argon atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten 1,824 g (0,048 mól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába. 2 órai utókeverés után hűtés közben óvatosan 1,8 ml vizet, 1,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 5,4 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített tetrahidrofurános old.atot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 200 g szilikagélen {Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexánnal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 1,175 g (69%), állásra bekristályosodik, op.: 173—176°C, Rf: 0,55 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin és 20% etanol tartalmú ciklohexán, UV fény). 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
