195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195214

Termelés: 0,012 g (33,3%) sárga olaj, Rf 0,60 (Polygram SIL G/UV254, 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

22. példa

(± )-lß-(Hidroxi-metil)-9-kl0r-12bß-metil-l, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,378 g (0,0112 mól) nátrium-bór-hidridet argon atmoszférában keverés közben 18 ml vízmentes dietilénglikol-dimetil-éterben oldunk, majd az oldathoz pár perc keverés után 2,08 g (0,006 mól)> (±)-9-klör-12bß-metil-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-ip-karbonsav-etil-észtert adunk. Ezután az elegyhez erős keverés közben 0,504 g (0,00378 mól) vízmentes alumínium (III)-kloridot adunk és l órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 100°C-on keverjük. Miután az elegy szobahőmérsékletre hűl, 15 g tört jég és 2,25 ml tömény sósav keverékére öntjük, 10%-os nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 150 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 20% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 1,5 g (82,0%), acetonból kristályosítva tovább tisztítható, Op.: 200—202°C, Rf: 0,38 (Polygram SIL G/UV254, 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

23. példa

(db)-lß-( Hidroxi -metil)-9-kl0r-12bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin etánszulfonsavas sója

1,2 g (0,0039 mól) a 22. példa szerint előállított bázist 50 ml kloroformban oldunk, majd keverés és jegeshűtés közben 0,429 g (0,0039 mól) etánszulfonsavat adunk hozzá. Az oldószer eltávolítása után maradt nyersterméket izopropil-alkoholból kristályosítjuk át.

Termelés: 1,06 g (65%), op.: 160—163°C. Elemanalízis eredmények: C19H27C1N204S

(mólsúly: 414,95) alapján.

számított%: C 54,99, H 6,56, N 6,75,

Cl8,54, S 7,73;

taláht% : C 55,10, H6.71, N 6,75,

Cl*« 8,64, S 7,69.

24. példa

(±)-9-Hidroxi-lß-(hidroxi-metil)-12bß-me - til-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin

0,38 ß (0,01 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához argon atmoszférában 0,31 g (0,00094 mól) ( ± ) -9-hidroxi-12bß-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a 1 kinolizin - lß-ka rbonsav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 5 perc alatt, majd 30 percen át szoba17

hőmérsékleten keverjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,4 ml vizet, 0,4 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 1,2 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az oldatot bepároljuk. À szárazmaradékot szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) oszlop-kromatográfiával 20% dietil-amin tartalmú toluol eluenst használva tisztítjuk.

Termelés: 0,038 g (14,1%), világossárga olaj, Rf 0,31 (Polygram SIL G/UV254, 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

25. példa

( ± )-12ba-Fenil-lß-(hidroxi-metil)-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin

0,46 g (0,012 mól) lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába argon atmoszférában 0,442 g (0,00118 mól) (±)-12ba-fenil-l,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-Iß-karbonsav-etil-észter 4 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 5 perc alatt keverés közben szobahőmérsékleten. 1 órai utókeverés után jegeshűtés közben óvatosan 0,5 ml vizet 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 1,5 ml vizet csepegtetünk bele. A csapadékot szűrjük, háromszor 5 ml tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket szílikagélen (50 g, Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk.

Termelés: 0,120 g (31%), állásra bekristályosodik, op.: 243—247°C; Rf: 0,45 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény).

26. példa

(±)*lß-(Fenil-hidroxi-metil)-12bß-metil-l,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin A- és B-epimerje

0,955 g (0,0028 mól) (±)-lß-benzoil-12bmetil-l,2,3,4,6,7,12,12b - oktahidro - indolo [2,3-a] kinolizin 50 ml vízmentes metanolos oldatába 3 óra alatt apró részletekben 1,60 g (0,042 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk szobahőmérsékleten keverés közben.

1 órai utókeverés után 25 ml acetont adunk hozzá és 30 percnyi keverés után a reakcióelegyet bepároljuk végül 25 ml acetont is ledesztillálunk róla. A maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk, jól összerázzuk és elválasztjuk. A vizes részt kétszer 10 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így nyert epimer keveréket 200 g szílikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva választjuk szét komponenseire.

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11