195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195213 8 kifejtett vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatás nem megfelelő, a dózist kis egységenként addig emeljük, amíg a kívánt optimális hatást el nem érjük. Amennyiben a klinikai gyakorlatnak megfelelően vérnyomáscsökkentő szerként adagoljuk, az (I) általános képletű vegyületből orálisan 3—300 mg, előnyösen 7—280 mg napi dózist alkalmazunk a prazocin alkalmazásához hasonlóan. Parenterális adagolás esetében a megfelelő dózis arányosan kisebb és általában az orálisan alkalmazott dózis egytizede—egyharmada. A vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatás kifejtéséhez az (I) általános képletű aktív hatóanyagot, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját,előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal adagoljuk és ezeknek a készítményeknek az előállítási eljárása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Orális adagolásra alkalmas formált készítmény lehet tabletta, diszpergálható por, granulátum, kapszula, szirup és elixir. Parenterális adagolásra alkalmas formált alak lehet oldat, szuszpenzió, diszperzió, emulzió és hasonlók. Az orális adagolásra alkalmas formált alak tartalmazhat egy vagy több javító hatású adalékanyagot, mint például édesítőszert, ízjavító szert, színezőanyagot és stabilizáló anyagot. így biztosítható a gyógyszerészeti formált alak jó minősége. A tabletták az aktív hatóanyagot szokásosan alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hígító anyagokkal, mint például kálcium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, laktózzal és talkummal; granuláló és csomósodást gátló adalékanyagokkal, mint például keményítővel és alginsavval; kötőanyagokkal, mint például keményítővel, zselatinnal és akácmézgával; kenőanyagokkal, mint például magnézium-sztearáttal, sztearinsavval és talkummal keverve tartalmazhatják. A tabletták bevonat nélküliek vagy bevonattal ellátottak lehetnek, amely bevonatok a gyomor-emésztő traktusban való lebomlást és felszívódást késleltetik és így hosszabb időtartamon keresztül hatást biztosíthatnak. Hasonlóan a szuszpenziók, szirupok és elixirek az aktív hatóanyagot az ilyen formált alakok készítéséhez szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal keverve tartalmazhatják. Ilyen hordozóanyagok lehetnek például a szuszpendálószerek (mint például a metil-cellulóz a tragant mézga és a nátrium-alginát), a nedvesítőszerek (mint például a lecitin, a polioxi-etilén-sztearát) és a stabilizálószerek, mint például az etil-p-hidroxi-benzoát. A kapszulák az aktív hatóanyagot önmagában, vagy inert szilárd hígítóanyaggal, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal és kaolinnal keverve tartalmazhatják. Az injekcióban adagolható formált alakot a szakirodalomban leírt módszerrel készíthetjük és megfelelő diszpergáló-, nedvesítő- vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak, amelyek azonosak, vagy hasonlóak a fent leírt ilyen anyagokkal. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A hőmérséklet értékeket Celsius fokban adjuk meg, és az olvadáspont értékeket, amelyek nem korrigáltak, Thomas Hoover kapilláris berendezés segítségével mértük. I. példa 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5- -szulfonamid-hidroklorid A (XIII) képletű vegyületet az alábbi reakciólépésekkel állítjuk elő: (a) : N- [3-í4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil}-propil]-ftálitnid előállítása 0,19 mól 1 - (o-metoxi-fenil)-piperazin 0,186 mól N- (3-bróm-propil)-ftálimid és 0,465 mól porított kálium-karbonát 375 ml acetonitrilben készült elegyét, 16 órán át, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a lehűtött reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 800 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 4x x350 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban (<33 Pa), szobahőmérsékleten, 16 órán ót szárítjuk. 72,0 g sárga szilárd anyagot kapunk; 100% termelés. Op.: 85—93°C. A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek. (b) : l-(3-amino-l-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin előállítása 0,184 mól az (a) lépésben előállított vegyület és 0,184 mól hidrazin 750 ml etanolban készült elegyét 16 órán át, visszafolyatás melleit forraljuk. A lehűtött szuszpenziót leszűrjük, és a szűrletet 10%-os nátrium-hidroxiddal meglügosítjuk (10 pH). Fehér szuszpenziót kapunk. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 400 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 5x400 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk, és a vákuumban bepároljuk. A maradék narancsszínű olajos anyagot nagyvákuumban (<33Pa) 16 órán át szárítjuk, és 43,6 g narancsszínű olajos terméket kapunk (95% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) : 6-Klór-2- [3-(4-/2-metoxi-fenil/-l-pi-perazinil ) -propil ] -2,3-dihídro-1,3-dioxo--1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása 0,076 mól 4-klór-5-szulfamoil-ftálimid és 0,076 mól b) lépésben előállított anyag375 ml pentanolban készült elegyét 16 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószer felszíne fölé gázbevezetőt szerelünk, és a viszszafolyatás melletti forralás alatt nitrogéngázt vezetünk az elegy fölé, hogy a keletkező ammónia eltávolítását elősegítsük. Ezután a? elegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük és dietil-éterrel eldolgozzuk. 22,8 g sárga szilárd terméket kapunk (61% termelés); op.: 121 — 137°C. A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek és kis meny-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
