195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195213 nyiségíí pentanol szennyezés jelenlétét mutatják. A terméket tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben. Egy minta további pentanol-éter oldószereleggyel való kezelésével halványsárga szilárd anyagot kapunk; op.: 134—137°C. Elemanalízis a C22H25C1N405S.H20 képlet alapján: Számított: C 51,71; H 5,33; N 10,96; H20 3,53; Mért: C 51,71; H 5,36; N 10,72; H20 3,09. (d): A címbeli vegyidet előállítása 0,045 mól (c) lépésben előállított vegyület és 0,25 mól cinkpor 500 ml jégecetben készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót 4 órán át viszszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a cinkport, valamint a cinksókat leszűrjük. A szűrőlepényt 50 ml ecetsavval mossuk, majd az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. Narancs színű olajos maradékot kapunk, amelyhez 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot és 300 ml etilacetátot adunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 5x300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot forró etilacetátban (50 ml) oldjuk és 8,9 n etanolos sósavval (10 ml) kezeljük. Sárgás csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és a szűrőlepényt 16 órán át nagyvákuumban (33 Pa) 110°C-on porrá alakítjuk, és szárítjuk. 17,8 g (77% termelés) analitikailag tiszta 6-klór-2- [3-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil ) -propil] -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid sósavas sót kapunk (ref.: MJ 15037—1). Op.: 158—170°C (bomlik); sárgásbarna szilárd anyag. A vegyület diuretikus, vérnyomáscsökkentő és a-kötő tulajdonságú. Elemanalízis a C22H27C1N404S.HC1 képlet alapján: számított: C 51,26; H 5,48; N 10,87; mért: C 51,11; H 5,61; N 10,90. NMR (DMSO-d6) : 2,18 (2,m); 3,15 (6, m); 3,53 (6, m); 3,77 (3, s) ; 4,62 (2, s); 6,94 (4, m); 7,78 (2, széles s); 7,95 (1, s); 8,20 ( 1, s) ; 11,43 (1, széles s). IR(KBr) : 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675. A címvegyület fent leírt sósavas sóját izopropanolban szuszpendáljuk (12 ml/g), és gőzfürdővel 0,5 órán át melegítjük, majd forrón leszűrjük és izopropanollal mossuk. A terméket 80°C-on megszárítjuk, és így analitikailag tiszta 6-klór-2,3-dihidro-2-[3-(4-/2- -metoxi-fenil/-I-piperazinil) - propil] - 3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid. 4/3 HCI sót kapunk (ref.: MJ 15037-1 A) ; op.: 270—272°C (bomlik). Elemanalízis a C22H27CIN404S.3/4HC1 képlet alapján: számított: C 52,19; H 5,52; N 11,06; Cl 12,25; mért: C 52,36; H 5,66; N 11,02; Cl 11,90. 9 NMR(DMSO-d6): 2,20 (2, m); 3,15 (6, m); 3,50 (6, m); 3,79 (3, s); 4,65 (2, s); 6,95 (4, m); 7,80 (2, széles s); 7,96 (1, s); 8,22 (1, s) ; 11,50 (1, széles s) IR(KBr) : 750, 1020, 1170, 1245; 1335, 1450, 1500, 1615, 1685. A sósavas sóként előállított címbeli vegyület mintáját izopropanollal eldolgozzuk, majd 72 órán át körülbelül 100°C-on, vákuumban szárítjuk. 6-klór-2,3-dihidro-2- [3- (4-/2-metoxi-fenil/-1 -piperazinil) -propil] -3-oxo-lH-izoindol-5-szulíonamid monohidrokloridot kapunk 2-propanolát szolvatált formában (ref.: MJ 15037-1-3). Op.: 278—279°C (bomlik). Elemanalízis a C22H27C1N404S.HC1.0.2C3H8(> *0,15 H20; számított: C 51,20; H 5,68; N 10,57; H20 0,51; mért: C 51,52; H 5,75; N 10,51; H20 0,77. NMR(DMSO-d6) : 2,17 (2, m); 3,12 (6, m); 3,44 (6, m); 3,76 (3, s); 4,63 (2, s); 6,92 (4, m); 7,75 (2, széles s) ; 7,94 (1, s); 8,20 (1, s). IR(KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670. II. példa 6- Klór-2- [3-(4-/3-klór-fenil/-I -piperazinil )-propil] -2,3-dihidro-3-oxo-l H-izoindoI-5-szulfonamid-hidroklorid-hemidhidrát előállítása A (XIV) képletű vegyület hidroklorid hemihidrátját állítjuk elő az alábbi lépésekben: (a) : N- [3-(4-/3-klór-feniI/-l-piperazinil)-propil]-ftálimid előállítása 0,025 mól 1 - (m-klór-fenil)-piperazin, 0,025 mol N- (3-bróm-propil)-ftálimid és 0,003 mól káliumjodid 20 mi acetonitrilben készült elegyét 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a lehűtött keveréket vákuumban bepároljuk. A sötét színű maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a terméket 4x125 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,7 g narancs-színű olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A terméket száraz etanollal eldolgozzuk, és 10,2 g fehér szilárd anyagot kapunk (98% termelés). A spcktrális adatok megfelelnek a jelzett szerkezeinek. (b) : 1 -/3-amino-l -propil/-4-( 3-klór-íenil)-piperazin előállítása Az I. példa (b) reakciólépése eljárása szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (a) reakciólépésének terméke helyett 0,025 mól II. példa (a) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban annyi hidrazint alkalmazunk, hogy az I. példa (b) lépésében alkalmazott mólarányt biztosítsuk. A reakcióban 5,1 g világos színű olajos anyag (80% termelés) keletkezik. A spektrá ! is adatok megfelelnek a várt szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
