195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

A találmány tárgya eljárás új izoindolinil-alkil-piperazinok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületeket, mint aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására, mely készítmények vizelethajtó szerként és/vagy vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók.

Zenitz és munkatársai a 3,198,798 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és Van Dyke a 3,579,524 számú szabadalmi leírásokban az izoindol N-szubsztituenseként piperazinil-alkilén- vagy szubsztituált piperazinil-alkilén-csoportot tartalmazó 3-oxo-izoindol vegyületeket írtak lé.

Zenitz és munkatársai a vegyület vérnyomáscsökkentő aktivitását és gyomor-bél-rendszer rendellenességek kezelésére való alkalmazását is leírták. Van Dyke a vegyület vérnyomáscsökkentő hatását írta le. A brit szabadalmi leírásban leírták a vegyület érzéstelenítő, görcsoldó és köhögés elleni hatását is.

Bizonyos rendellenességek kezelésében előnyös lehet, hogy egy hatóanyagot alkalmazva, az mind magas vérnyomás ellenes, mind pedig diuretikus (különösen nátriuretikus) hatással rendelkezik. A szokásosan alkalmazott hatóanyagok esetében éppen az ellenkező igaz. Például a pirazosin igen aktív vérnyomáscsökkentő szer, de vizeletképződést gátló hatással rendelkezik.

Emiatt igen élénk kutatás folyik új vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatóanyagok után.

Például a szakirodalomban leírt diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező vegyület a (XII) képletű chlorexolone (Cornish és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 18, 65—80 (1966) és Himori és munkatársai Jpn. J. Pharmacol., 1978, 28 (6). 811 — 818 (Chem. Abs., 90: 97589t), valamint Suzuki és munkatársai, Nippon Yakurigaku Hasshi, 1972, 63 (3), 276-289 (Chem. Abs., 81: :58265d), közleményei). Cornish és munkatársai a diuretikus chlorexolonnal rokon ítálimidek és 1-oxo-izoindolinek szintézisét írták le. Himori és munkatársai a chlorexolon és a ß-adrenerg blokkolószer, az alprenolol kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatását vizsgálták mesterségesen magas vese vérnyomású kutyák esetében és a kezelés második napja után jelentős vérnyomáscsökkentést tapasztaltak. Suzuki és munkatársai leírták, hogy a hydroflumethiazid, a triametren, a chlorexolon, stb., vérnyomáscsökkentő diuretikumok jó hatást mutatnak spontán magas vérnyomású patkányok esetében.

így egyes vegyületekben a 6-klór-5-szulfamoil-izoindolinil szerkezeti egységről ismert, hogy diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatású, és egyes izoindolinil-(a 1 ki 1 -piperazinok) vérnyomáscsökkentő hatásúak, a 6- -klór-5-szulfamoil-izoindol-alkil-piperazinokat eddig még nem írták le.

A találmány leírásában diuretikus,elnevezés alatt megnövekedett teljes vizeletmennyi1

2

ség kiválasztást és/vagy megnövekedett nátrium kiválasztást értünk.

A találmány tárgya eljárás a diuretikus és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, megfelelően szubsztituált alkil-piperazin-N-izoindol szubsztituenst tartalmazó 6- -halo- vagy ö-ítrifluor-metiO^.S-dihidro-S-oxo-5-szulfamoiI-izoindolok előállítására. A találmány szerinti eljárással előnyösen diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező 6-klór-2,3-dihidro-2- (3-/4- (2-metoxi-fenil) -l-piperazinil/-propil) -3-oxo-IH-izoindol-5-szulfonamidot állítunk elő. Bizonyos, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro a-kötő, in vivo a-blokkoló hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahoi az általános képletben

X jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;

n jelentése 2—5 egész szám;

Y jelentése az (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport;

R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben az általános képletben X jelentése halogénatom, különösen előnyösen klóratom, n jelentése 2—4 egész szám, Y jelentése szubsztituált-fenilcsoport, például olyan

(a) általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen előnyösen hidrogénatom, és R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, különösen előnyösen metoxicsoport.

A találmány szerinti eljárás leírásában „1—4 szénatomszámú alkilcsoport” és „1 — 4 szénatomszámú alkoxicsoport" elnevezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyekben a szénlánc legfeljebb négy szénatomot tartalmaz és lehet egyenes vagy elágazó szerkezetű. Például a szénlánc lehet metilcsoport, etilcsoport izopropilcsoport, 1 -butil-csoport, 1- -metil-propil-csoport, 2-metil-propil-csoport, terc-butil-csoport és hasonló csoportok. A „halogénatom” elnevezés alatt bármilyen halogénatomot, előnyösen klóratomot, brómatomot és fluoratomot értünk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg elfogadható sók alattolyan sókat értünk, amelyeknek anionja nem befolyásolja jelentősen a só toxikológiai és gyógyszerészeti tulajdonságait és így ezen sók az (I) általános képletű bázisokkal gyógyszerésze-2

195213

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65