195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195213 tileg ekvivalensnek tekinthetők; ezek a sók savaddíciós sók. Az (1) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sóinak előállítására olyan gyógyszerészetileg elfogadható savakat alkalmazhatunk, mint például a sósav és más hidrogén-halogenidek, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, mint például a hangyasav, az ecetsav, a propionsav, a borostyánkősav, a glikolsav, a tejsav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav vagy a piroszőlősav, a fumársav, a benzoesav, a p-amino-benzoesav, az antranilsav, a p-hidroxi-benzoesav, a szalicilsav, vagy a p-amino-szalicilsav, a metán-szuifonsav, az etán-szulfonsav, a hidroxi-etán-szulfonsav, az etilén-szulfonsav, a halogénezett-benzol-szulfonsav, a toluol-szulfonsav, a naftol-szulfonsav vagy szuffanilsav. A sók előállítására szokásosan leírt eljárást alkalmazunk. Például az (I) általános képletű bázist inert oldószerben, például vízben, etilacetátban, metanolban, dimetil-formamidban és hasonló oldószerekben a megfelelő savval elegyítjük és a sót szokásos módszerekkel, mint például betöményítéssel vagy kristályosítással izoláljuk. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban az 1. lépésben a kondenzációs reakciót a távozó hidrogénbromiddal reakcióba lépő bázis jelenlétében végezzük. A reakciót jellemzően magas hőmérsékleten, például 50—200°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkalmasan használható oldószerek az általában aminok és szerves halogenidek reakciója során alkalmazott oldószerek. Előnyösen acetonitrilt alkalmazhatunk oldószerként, de például pentanol vagy dimetil-formamid is alkalmazható. Az alkalmazott bázis előnyösen alkálifém-karbonát, például nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, vagy szerves tercier-amin, például N,N-diizopropiletii-amin. Más, alkalmazható bázisok például a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát, vagy az alkálifém hidroxídok. A reakciót katalizátor, mint például kálium-jodid jelenlétében is végezhetjük. A találmány szerinti eljárás 2. lépése a ftálimidcsoport hídrazinnai végrehajtott reakciója, amelyet a reakcióelegy például etanolban való, visszafolyatás mellett történő forralásával könnyen elvégezhetünk. A találmány szerinti eljárás 3. lépése egy kondenzációs reakció, amelyet például a reakcióelegy pentanolban való visszafolyatás melletti forralásával, és a felszabaduló ammónia elvonásával végezhetünk el. A 4. lépés redukció, amelynek során a (VII) általános képletű 1,3-dioxo-izoindolt redukáljuk és az 1-helyzetű oxocsoportot eltávolítjuk. 3 A redukciót cink és ecetsav vagy ón és tömény sósav segítségével magas, általában 60— 150°C közötti hőmérsékleten végezzük. A redukció ideje körülbelül 6—48 óra, és az inert szerves oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben cink és ecetsav rendszert alkalmazunk redukálószerként, a redukciót előnyösen 100— 150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakció megfelelően végezhető ecetsav oldószerben, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén. Továbbá a cink-ecetsav redukálószerrel végzett redukció az (I) általános képletű vegyületek esetében azért is előnyös, mert a termék (I) általános képletű vegyületek a szokásosan alkalmazott módszerekkel, például bázikussá lúgosítással, extrakcióval, és az extraktum triturálásával vagy a nyers extraktumból való savaddíciós-só kicsapással, könnyen tisztíthatok. Amennyiben ón koncentrált sósav redukálószert alkalmazunk, a redukciót előnyösen 60—100°C közötti hőmérsékleten metanolban hajtjuk végre. A kapott I) általános képletű termék tisztítása néhány esetben nehezebb, mivel viszonylag stabil komplexet képez az alkalmazott ónsókkal. Az (I) általános képletű vegyület ónkomplex vegyületét inert oldószerben, mint például metanolban, hidrogén-szulfiddal vagy tetrametil-etilén-diamiddal reagáltatva, savas reakcióközeg alkalmazásával az ón, mint oldhatatlan szulfid, vagy oldhatatlan tetrametil-etilén-diamin komplex eltávolítható. Ezen az úton elemanalízis szerint tiszta terméket kapunk, de láng-spektrofotometriával ón nyomok mutathatók ki benne. A 4. lépésben a (VIII) általános képletű vegyületek keletkeznek átmenetileg, előnyösen akkor, ha a (VII) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazott cink és ecetsav redukálószerrel, ecetsavban 100°C alatti, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten redukáljuk. E vegyületek adott esetben elkülöníthetők. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy (a) egy (VII) általános képletű 1,3-dioxo-izoindolt, ahol az általános képletben X, n és Y jelentése a fentiekben megadott, redukálunk; vagy (b) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülette! reagáltatunk bázis jelenlétében, a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrazinna! reagáltatjuk, a keletkezett (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a keletkezett (VII) általános képletű vegyületet, ahol X, n, Y jelentése a fenti, redukáljuk, vagy (c) egy (V) általános képletű 4-amino-piperidint, ahol az általános képletben n és Y jelentése a fentiekben megadott, egy (IX) általános képletű, ahol az általános képletben X jelentése a fentiekben megadott, R5 jelentése aminocsoport, halogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport; és R4 jelentése ha-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
