195211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-1-fenil- 2-(piperazino-alkil)-pirazolin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
roljuk és a maradékot (27 g) 100 ml butanolban 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Olaj alakjában 20 g 2-(2-klór-etil)-5- -metil- l-fenil-pirazolin-3-ont kapunk. B) 3,71 g 2-(2-klór-etil)-5-metil-l-fenil-pirazolin-3-on, 120 ml toluol, 3,5 g 1 - (3,4-di metoxi-fenil)-piperazin, 2,65 g kálium-karbonát és 0,5 g kálium-jodid elegyét keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegy lehűlése után a toluolos fázist 25%-os vizes sósavval extraháljuk. A vizes oldatot 30%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 100 ml metilén-kloridda! extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Olaj alakjában 2,5 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott bázist kevés izopropanolban oldjuk, az oldathoz 10%-os sósav-fölöslegnek megfelelő 2,15 n izopropanolos sósavat adunk hűtés közben. A kiváló trihidrokloridot szűrjük és izopropanolból kristályosítjuk. 2,3 g 5-metil -1 -fenil-2-{2- [4- (3,4-dimetoxi-fenil) - -piperazin-1 -il] -etil}-pirazolin-3-on-trihidrokloridot kapunk, op.: 140—150°C. 4. példa 5-metil-1-fenil-2-{4- [4- (4-metit-pirid-2-iI) -piperazin- 1 -il] -butil]-pirazolin-3-on A) 87 g 5-metil-l-fenii-pírazolin-3-ont 300 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 13 g nátriumból és 300 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot adunk keverés közben. A képződő átlátszó oldathoz 15 perc múlva 87 g 1-bróm-3-klór-propánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át refluxáljuk, majd lehűtjük, a kiváló ásványi sókat leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk. A szerves oldatot 100 ml vízzel mossuk. A mosóvizet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített metíién-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (98 g) 200 ml acetonban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és keverés közben lehűtjük. A kristályosán kiváló 2-metil-1-fenil-6,7-dihidro - -lH,5H-pirazolo [5,1 -b] [1,3] oxazin-8-ium-kloridot szűrjük, a mosóvizet szárazra pároljuk és a maradékot 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatból az ásványi sókat kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot forrásban levő acetonnal kezeljük. További mennyiségű immóníum-sót kapunk, összkitermelés: 78 g, op.: 222°C. 17 B) 25,07 g, az A) bekezdés szerint előállított immónium-só, 5 g nátrium-cianid és 500 ml dimetil-formamid oldatát keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml metilén-kloridban és 100 ml vízben oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 19 g olajszerü nyers 2-(3-ciano-propil)-5-metil-1 -fenii-pirazolin-3-on marad vissza. C) 19 g, az előző bekezdés szerint előállított nyers nitrii és 234 ml 33%-os vizes sósav oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a vizes oldatot nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk, a kiváló nyers karbonsavat szűrjük és vízzel mossuk. Vizes átkristályosítás után 13.5 g tiszta 4- [(5 - metil - l-fenil-3- -oxo)-pirazolin-2-il] -vajsavat kapunk. D) 13 g, az előző bekezdés szerint előá - lított karbonsav, 11,67 g trietil-amin és 242 ml kloroform elegyéhez 0°C-on 8,2 g klór-hangyasav-etil-észter 42 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alattt. A fenti hőmérsékleten 9,4 g 1 - (4-metil-pirid-2- -i 1 )-piperazin és 11,67 ml trietil-amin 42 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket (30 g) dietíl-éterre! mossuk. 24 g olajos 5-metil-1-fenil-2-{3- [4- (4-metil-pirid-2-il) - piperazin -1 - il-karbonil] -propil}-pirazolin-3-ont kapunk. E) 16 g, az előző bekezdés szerint előállított amidot 370 ml dietilén-glikol-dímetil-éterhez adunk, majd a kapott elegyhez keverés közben 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 30 perc alatt 14,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyhez további 30 perc alatt 22 ml ecetsavat csepegtetünk. Az oldatot 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hídrolizáljuk. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben 150 ml 50%-os vizes sósavat adunk. Az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizet ledesztilláljuk és a maradékot viz/toluol eleggyel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A képződő cím szerinti vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist trihidrokloriddá alakítjuk és a sót izopropanolból kristályosítjuk. Op.: 200°C, kitermelés: 4,0 g. 1 18 11 19521 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
