195211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-1-fenil- 2-(piperazino-alkil)-pirazolin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195211 20 5. példa 5-met il -1 -fenil-2-{3- [4- (4-metil-pirid-2-il )-piperazin-1 -il] -propil}-pirazolin-3-on A) 25 g 2-metil-l-fenil-6,7-dihidro-lH,5H-pirazolo[5,1 -b] [1,3]oxazin-8-ium-klorid (a 5 4) példa A) lépésénél ismertetett eljárás szerint állítjuk elő), 12 g N-formil-piperazin, 33,2 g kálium-karbonát és 300 ml toluol elegyét keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az ásványi sót kiszűrjük és a toluolos szűrletet szárazra pároljuk. 30 g olajos 5-metil- l-fenil-2- [3- (4-formil-piperazin-1 -il)-propil] -pirazolin-3-ont kapunk. B) Az előző bekezdés szerint előállított formil-vegyületet 600 ml 10%-os vizes sósavval 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció-oldatot ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, bepároljuk és 200 ml vízmentes etanollal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 18 g 5- - met il-1 -fen il-2- [3- (pi perazin-1-il )-propil] -pirazolin-3-on-hidrokloridot kapunk. C) 3,4 g, az előző bekezdés szerint előállított hidroklorid, 1,7 g 2-bróm-4-rrietil-piridin és 3 g trietil-amin 80 ml toluolla 1 képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló sókat kiszűrjük és a toluolos fázist 50 ml 25%-os vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. 2,5 g cím szerinti vegvületet kapunk, op.: 107— 108°C. 6. példa 5-metil -1 - (4-karboxi-fenil) - 2-{3- [4 - (4-metil-pirid-2-il )-piperazin -1-íl]- propil j-pirazolin-3-on 11 g 5-metil-l-(4-metoxi-karbonil-fenil)-2-{3- [4- (4-metil-pirid-2-il) - piper az ín -1 - il] - -propil]-pirazolin-3-on-hidrokloridot (lásd 48. példa; a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-1 -(4-metoxi-karbonil-fenil)-pirazolin-3-onból állítjuk elő) 100 ml 85%-os etanolban oldunk és az oldathoz keve19 rés közben szobahőmérsékleten 5 g kálium-hidroxidot adunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet tiszta sósavval semlegesítjük és az etanolt ledesztilláljuk. A viszszamaradó vizes oldatot sósavval pH 2 értékre savanyítjuk, a vizet ledesztilláljuk és a maradékot etanolban oldjuk. A kiváló ásványi sókat kiszűrjük és a szűrletet lehűtjük A cím szerinti vegyület dihidroklorid- 10 ja kristályosán kiválik. 6,3 g 5-metil-1 - (4 - -kai boxi-fenil ) -2-{3- [4- (4-metil-pirid-2-il) -piperazin-1 -il] -propil}-pirazolin-3-on-dihidrokloridot kapunk. Op.: 205—225°C. 15 7. példa 5-metil -1 - (4-hidroxi-fenil) -2-{3- [4- (4-metil - -pirid-2-il) -piper azin-1 -il] - propi lj-pir azol in-3-on 2 g 5-metil-l-(4-metoxi-fenil)-2-{3- [4-(4- 20 -metil-pirid-2-il)-piperazin-l-il] - p ro p il}-p i r azolin-3-ont [lásd 47. példa; a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 5-metil-1 - (4-metoxi-fenil) -pirazolin-3-onból állítjuk elő] 9,1 ml piridin és 10 ml tömény sósav ele- 25 gyítésével, majd a víz eltávolításával nyert piridínium-kloridhoz adunk 120°C-on. A reakcióe^egyet 30 perc alatt 210°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá, nátrium-hidroxid- 30 -oldattal semlegesítjük és a képződő olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adva a cím szerinti vegyület kristályo- 35 san kiválik. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 170°C. 8—63. példa A IV. táblázatban felsorolt (I) általános 40 képletü vegyületeket az előző példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon, a megfelelő (II), (III) (V) vagy (VII) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő. Az V. táblázatban felsorolt (III) általános képletü immónium-sókat az 1, 2 és 4 példa A) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő (VIII) általános képletű 5-alkil-1 -fenil-p ira zol in-3-on-szárm azékokból állítjuk elő. IV. táblázat A vegyület Rj Rj 83 Z R, S6 Op. °C példa száma 8 ch3-H H n-C3 Hg -4-F-phen 2,7HC1 9 CH3-H H n-C3H6-3-CH3 OCO-2-pyr 2,8HC1 10 ch3 -H H n-CjHg-2-CH3 0-phen 3HC1 1 1 CH,H H n-CjHgphen 2HC1 12 1 te ! CJ 1 E H H n-C3H6-4-F-plien 2.9HC1 13 n-C3 H7-H tt n-CjHg-4-CH3-2-pyr 3,8HC1 14 1 5 Cyclohex-H H H H n-CjHgn-C3H6-3-gf3-phen 4^CK3 -2-pyr 3.3HC1 4HC1 16 CII3-3-CF3 H n-C3H6-4-F-phen 2.9HC1 17 ch3-2-CH.OCO H n-C3H6-4-CH3-2-pyr 3HC1 18 ch3-A-Cl H n-C3H6-4-CH3-2-pyr 3HC1 142 162 151 138-144 140-142 164 150 150 140 160 168-172 12
