195210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195210 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatásának vizsgálatát az alábbiakban foglaljuk össze. Az (I) általános képletü vegyületek fekélyellenes hatását mozgás korlátozással és vízbemerítéssel stressz-indukálta fekély, indometacinnal indukált fekély és etanollal indukált gyomornyálka-sérülés esetén vizsgáltuk, a gyomor-bél rendszeri fekélyek modelljeként. Tekintve, hogy az emberi gyomorfekélyt leginkább az indometacinnal indukált gyomor- Üregi fekély közelíti meg [Satoh és munkatársai: Gastroenterology 81, 719 (1981)], a fenti modellt tekintettük mérvadónak az (I) általános képletü vegyületek fekélyellenes hatásának megítélésében, és a vizsgálatot a fenti irodalmi helyen ismertetett módon végeztük az (I) általános képletű vegyületekkel és néhány ismert fekélyellenes hatású vegyü lettel. 7 hetes hím Spargue-Dawley patkányokat 24 órán át éheztetünk. Az állatoknak gyomorszondán át adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva 30 mg/kg dózisban szubkután módon indometacint adunk az állatoknak. Az indometacin beadása után 30—90 perc-5 1. táblázat: (I) általános képletu cél az állatoknak ad libitum darabos tápot (Japan Clea, CE—2) juttatunk. Az indometacin beadása után 5 órával az állatok farokvénájába 1 ml 1%-os Evans blue festékolda- 5 tot injektálunk, majd az állatokat szén-dioxid gázzal leöljük. A gyomrot a nyelőcső alsó részével és a duodenummal együtt kivesszük. A nyelőcsövet elszorítjuk, a duodenumból 10 ml 1%-os formalinoldatot csepegtetünk 10 a gyomorba, majd a duodenumot is elszorítjuk. A teljes gyomrot 1%-os formalinoldatba merítjük. 15 perc múlva a gyomrokat a nagyobb hajlat mellett felnyitjuk. A gyomorüreg nyálkahártyáján lévő sérült területeket 15 preparáló mikroszkóp alatt, négyzethálós feltétet használva meghatározzuk. Minden egyes állat esetén kiszámítjuk az egyes sérülések összegét, és minden csoport esetén kiszámoljuk belőle az átlagértéket. A gátlás nagysá- 20 gát a kezelt és kontroll csoport esetén kapott átlagértékek közötti különbségből határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum oldatban szuszpendálva, 2 ml/kg dózistérfogatban adagoljuk az ál- 25 latoknak. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. 6 vegyületek fekélyellenes hatása R1 R2 R3 R4 n a) Fekélyeilenes hatás ID50 (mg/kg, p.o.) II H H-CH2CF3 1 2,4 H-CII3 H-CH2CF3 1 *1,0 H H H-CH2CF2CF3 1 1,3 H-ch3 H-CH2CF2CF3 1 ■cl ,0 H H H-CH2CF2CE, H 1 1,3 H-ch3 H-CH2CF2CF2H 1 *1,0 H-ch3 H-CH2CF2CF3 0 3,7 5-OCH3-CII3-ch3-ch3* 21 ,0 5-CFs-ch3 H-ch3** 5,5 x : a 4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 23. példája szerinti vegyület xx : a 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája szerinti yegyület a) : csoportonként 6 állat, az ID50 meghatározásához használt dózisok: 1, 310 és 30 mg/kg Mint a fenti táblázat adataiból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fekélyellenes hatása legalább 1,5-2- -szerese az ismert hasonló vegyületekének. Emellett az (I) általános képletü vegyületek erősen gátolják a gyomorsav-kiválasztást, és gyomornyálkahártya-védő hatásuk és fekélyesedést megelőző hatásuk is kiváló. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitását egéren vizsgáltuk orális adagolás mel- 4 lett. Tekintve, hogy az az (I) általános kép- 55 letű vegyület, amelynek képletében R1 és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, R4 jelentése 3,3,3-trifluor-propil-csoport és n értéke 1, még 2000 mg/kg orális dózisban sem okoz pusztulást, megállapíthat- 60 juk, hogy az (I) általános képletű vegyületek toxieitása alacsony. Az. (I) általános képletű vegyületek, fentebb ismertetett fekélyellenes hatásuk, gyomorsav-kiválasztást szabályozó hatásuk és gyomornyálkahártya-védő hatásuk, valamint alacsony toxieitásuk mellett mint vegyületek
