195210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195210 viszonylag stabilak. Az (I) általános képletií vegyületeket és sóikat fenti tulajdonságaik következtében az emésztőrendszeri fekélyek (például gyomorfekély, duodenum-fekély) és emlősök (például egér, patkány, nyúl, kutya, macska, valamint ember) gyomorhurutjának megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk. Emlősök emésztőrendszeri fekélyének kezelésére az (I) általános képletíí vegyületekből, mint hatóanyagokból orálisan alkalmazható dozirozási formákat — például kapszulákat, tablettákat, granulákat — készíthetünk, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal, és/vagy egyéb segédanyagokkal formálva. A napi dózis közel 0,01—30 mg/kg, előnyösen 0,1 — 3 mg/kg lehet. Azok az (I) általános képletíí vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, azon (I) általános képletíí vegyületek kiindulási anyagaként is használhatók, amelyek képletében n értéke 1; A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek, valamint a célvegyületek előállítását az alábbi példák segítségével kívánjuk — a korlátozás szándéka nélkül — közelebbről ismertetni. 1. referenciapélda 10 ml 2,2,3,3-tetrafluor-propanolban 2 g 2,3-d imetil-4-nitro-piridin-1 -oxidot oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, kis adagokban 1,6 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet ezután 80—90°C-on 22 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A koncentrátumot 70 g szilikagél lel töltött oszlopon kromafografáljuk. Az eluálást metanol és kloroform 1:10 arányú elegyével végezzük, majd a kapott 7 anyagot etil-acetát és hexán eledéből átkristályosítjuk. 2,6 g 2,3-dimetil-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridin-l-oxidot kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspont- 5 ja 138—139°C. A fentiek szerint eljárva a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási vegyületekből állítjuk elő az alábbi (VI) általános képletü vegyületeket is. 8 R2 R3 R4 Olvadáspont (°c) II H-CH2CF3 148-150-ch3-CE 3 ■-CH2CF3 138-139 2. referenciapélda 2,0 g 2,3-dimetil-4-nitro-piridin-l-oxid, 30 ml metil-etil-keton, 3,05 ml 2,2,3,3,3-pentaíluor-propanol, 3,29 g vízmentes káliumkarbonát és 2,07 g hexametíl-foszforsav-triamid elegyét 70—80°C-on keverés közben 4,5 napon át melegítjük, majd az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet koncentráljuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktunot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 g szilikagél lel töltött oszlopon kromatogrifáljuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével végezzük. A kapott anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályos tva színtelen, tűs kristályok formájában 24 g 2,3-dimetil-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-l-oxidot kapunk, olvadáspontja 148—149°C. A fentiek szerint eljárva, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő az alábbi (VI) általános képletű vegyületeket is. 20 25 30 35 40 T> ^ JA R3 R4 Olvadáspont-ch3 H-CH2CF3 131,0-131,5 H-ch3-CH2CF3 153 -154 H H-CH2CF2CF3 79 -8Î H-ch3-CH2CF2CF3 140 -142 H H-CH2CF2CF2H olaj H-CII3-CH2CF2CF2H 143,5-144,5-CII3 H-CH2CF2CF2H 138 -139 3. referenciapélda 2,6 g 2,3-dimetil-4- (2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridin-l-oxid 8 ml ecetsavval készült oldatához 2 csepp tömény kénsavoldatot adunk. Az elegyet 110°C-on 4 órán át keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 1,2 g nátrium-hidroxidot adunk 5 ml vízben oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kever„ jük. majd koncentráljuk. A maradékhoz vi- 00 zet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 g szilikagéllei 'öltött oszlopon kromatografáljuk, kloro- 65 form és metanol 10:1 arányú elegyével elu-5
