195210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195210 A fenti reakció termékeként kapott (I) általános képletű vegyületet szokásos módon — például átkristályosítással és kromatográfiás eljárással — választhatjuk el és tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal savaddíciós sókat képezhetnek, a fenti sók például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok vagy citrátok lehetnek. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, stabil sókat képeznek, míg az olyan (I) általános képletű vegyületek sói, amelyek képletében n értéke 1, nem stabilak, és csak vizes oldatban létezhetnek. A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, az alábbi módon. Egy (IV) általános képletű nitrovegyiiletet — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott — egy (V) általános képletű alkoholszármazékkal — a képletben R4 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, bázis jelenlétében, a- reakció termékeként (VI) általános képletű alkoxiszármazékot — a képletben R2, R3 és R4 jelentésé a fent megadott — kapunk. A fenti reakcióban bázisként például egy alkálifémet, így lítiumot, nátriumot vagy káliumot; alkálifém-hidridet, így nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkoholátot, így kálium-terc-butoxidot vagy nátríum-propoxidot; alkálifém-karbonátot, így kálium-karbonátot, lítium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot; a I kálifém-hid rögén-karbonátot, így kálium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot; vagy alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. Oldószerként például az (V) általános képletű alkohol feleslegét; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy ketonokat, így acetont vagy metil-etii-ketont; acetonitrilt; dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot használunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen jeges hűtés melletti hőmérséklet és a használt oldószer forráspontja körüli hőmérséklet között lehet. A reakcióidő rendszerint kb. 1 óra és 48 óra között változhat. A fenti módon kapott (VI) általános képletű vegyületet közel 80—120°C-on melegítjük, vagy ecetsavanhidrid, vagy ecetsavanhidrid és egy ásványi sav, például kénsav vagy perklórsav jelenlétében. A reakció termékeként (VII) általános képletű 2-acetoxi-metil-pirídin-származékot — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. A reakcióidő rendszerint 0,1 —10 óra lehet. A fenti (VII) általános képletű vegyületet ezután lúgos hidrolízisnek vetjük alá, a reakció termékeként (VIII) általános képletű 2-hidroxí-metil-piridin-származékot — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. A lúgos közeget például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxíddal, kálium-karbonát-3 tál vagy nátrium-karbonáttal biztosítjuk. Oldószerként például metanolt, etanolt vagy vizet használunk. A reakcióhőmérséklet közel 20°C és közel 60°C között változhat. A reakcióidő 0,1—2 óra lehet. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet klórozószerrel — például tionil-kioriddal — vagy észterezőszerrel — például szerves szulfonsav-kloriddal, így metánszulfonsav-kloriddal vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal; vagy szerves foszforsav-kloriddal, így difenil-foszforil-kloriddal — kezelve (III) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióban a klóro2ószer mennyisége a (VIII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva ekvivalens mennyiség és nagy felesleg között változhat. Oldószerként például kloroformot, diklór-metánt és tetraklór-etánt használhatunk. A reakcíóhőmérséklet rendszerint 20°C és 80°C között változtatható, a reakció ideje 0,1—2 óra lehet. Az észterezésre használt szerves szulfonsav-klorid vagy szerves foszforsav-klorid mennyisége ekvivalens mennyiség és kis felesleg között változhat, a reakciót rendszerint bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például szerves bázist, így trietil-amint vagy tributil-amint; vagy szervetlen bázist, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. Oldószerként például kloroform, diklór-metán, szén-tetraklorid vagy acetonitril használható. A reakcióhőmérséklet jeges hűtés melletti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet között változhat. A reakcióidő rendszerint néhány perc és néhány óra között lehet. A fenti módon előállított (III) általános képletű vegyületet rendszerint előnyösen közvetlenül reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, az alábbi módon. Egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott — a fenti eljárásban ismertetett módon reagáltatunk egy (V) általános képletű alkohollal, a reakció termékeként (X) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. A kapott (X) általános képletű vegyületet dimetil-szulfáttal metilezve (XI) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — kapunk. A reakciót rendszerint oldószer nélkül játszatjuk le. A reakcióhőmérséklet közel 100—120°C, a reakcióidő 0,1—4 óra lehet. A kapott (XI) általános képletű vegyületet ezután egy gyök-forrással — például amuónium-perszulfáttal vagy bármely más perszulfáttal — metanolban reagáltatva (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióhőmérséklet közel 20—80°C, a reakcióidő 0,5—4 óra lehet. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
