195210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195210 A találmány tárgya eljárás piridinszármazékok, és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó, fekélyellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Fekélyellenes hatással rendelkező piridinszármazékokat ismertetnek a 4 255 431. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 4 472 409. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is. A fenti ismert vegyületek, noha jó szekréciógátló hatással rendelkeznek, gyomornyálka-membrán-védő hatásuk nem kielégítő, így nem tekinthetők jó fekélyellenes szernek. Emellett a fenti vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai Sem kielégítőek, mivel nem stabilak és könnyen bomlanak. Jelenlegi ismereteink szerint a gyomor-bél-rendszeri fekély oka az agresszív faktorok — például sósav, pepszin — és a defenzív faktorok — például nyálka-kiválasztás és nyálka-véráram — közötti egyensúly hiánya. Ezért fekélyellenes szerként olyan vegyület felelne meg, amely mind gyomorsav-kiválasztást gátló hatással, mind fokozott gyomornyálka-védő hatással rendelkezik. Célunk olyan vegyületek kifejlesztése volt, amelyek kiváló gyomorsav-kiválasztást gátló hatással, gyomornyálka-védő hatással, és fekély kialakulását gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű piridinszármazékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, metoxivagy trifluor-metil-csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése 2—5 szénatomos, 2—9 fluoratomot tartalmazó alkilcsoport és n értéke 0 vagy 1. A fenti (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a fent megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2, R3, R4 jelentése a fent megadott, és X1 és X2 közül az egyik merkaptocsoportot jelent, míg a másik jelentése távozó csoport — reagáltatunk, és a kapott vegyületet, melyben n értéke 0, kívánt esetben oxidáljuk, olyan vegyületté, melyben n értéke 1. A fenti képletekben az R4 jelentésére megadott 2—5 szénatomos fluorozott alkilcsoport alatt például 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-, 2,2,3,3-tetrafluor-propil-, 1- - (trifluor-metil) -2,2,2-trif luor-etil-, 2,2,3,3- 4,4,4-heptafluor-butil- vagy 2,2,3,3,4,4,5,5- -oktafluor-pentil-csoportot értünk. A fenti képletekben az X1 vagy X2 jelentése definiált távozó csoport például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom; vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például aril-szulfonil-oxi-csoport, így fenil-szulfonil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport, vagy 2 1 (1—4 szénatomos) alkil-szulfonil-oxi-csoport, így metán^szulfonil-oxi-csoport; vagy szerves foszforil-oxi-csopórt, így difenil-foszforil-oxi-, dibenzil-foszforil-oxi- vagy di(l—4 szénatomos) alkil-foszforil-oxi-csoport, például dimetil-foszforil-oxi-csoport lehet. Az R1 szimbólummal jelölt csoport a 4-es vagy 5-ös helyzetben lehet, előnyösen az 5-ös helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz. A szulfid-származékokat — vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0 — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A fenti reakciót célszerűen bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például egy alkálifém-hidridet, így nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; egy alkálifémet, így fém nátriumot; nátrium-alkoholátokat, így nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot; alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot; vagy szerves aminokat, így trietil-amint használhatunk. A fenti reakcióban oldószerként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, valamint dimetil-formamidot használhatunk. A reakcióban a bázist rendszerint ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, de nagy feleslegben is alkalmazhatjuk azt. Közelebbről, a bázis 1 —10 ekvivalens, még előnyösebben 1—4 ekvivalens mennyiségben van jelen a reakcióelegyben. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0°C és az oldószer forráspontja között van, előnyösen 20—80°C. A' reakcióidő közel 0,2 óra és 24 óra között változhat, előnyösen 0,5—2 óra lehet. A szulfinil-származékokat — vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1 —, a fenti szulfid-származékok oxidálásával állíthatjuk elő. Oxidálószerként például persavakat, így m-klór-perbenzoesavat, perecetsavat, trifluor-perecetsavat vagy permaleinsavat; vagy nátrium-bromidot, vagy nátrium-hipokloridot vagy hidrogén-peroxidot használhatunk. Oldószerként a fenti reakcióban például halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot vagy diklór-metánt; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így dlmetTl-formamidot; alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt, terc-butanolt; vagy vizet, vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk Az oxidálószert az oxidálandó (I) általános képletű szulfid-származékhoz viszonyítva közel ekvivalens mennyiségben, vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Közelebbről, 1—3 ekvivalens, még előnyösebben I —1,5 .ekvivalens oxidálószert használunk. A reakcióhőmérséklet jeges hűtés melletti hőmérséklettől a használt oldószer forráspontjának hőmérsékletéig változtatható, rendszerint jeges hűtés melletti hőmérséklet és szobahőmérséklet között, még előnyösebben közel 0°C és közel 10°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő rendszerint 0,1—24 óra lehet, előnyösen 0,1—4 óra. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
