195208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triptamin származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195208 nyösen 0,05—5 mg mennyiségben testömeg kg-onként és 24 óránként, adott esetben több egyedi adag formájában a kívánt eredmény elérésére. Egy egyedi adag a hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen kb. 0,005—10, különösen 0,01-1 mg mennyiségben tartalmazza testtömeg kg-onként. Szükségessé válhat azonban eltérni a megadott adagolástól, mégpedig a kezelt beteg fajtájától és testtömegétől, a betegség fajtájától és a betegség súlyosságától, a gyógyszer kiszerelésének és alkalmazásának módjától, valamint az időtartamtól, illetve időköztől függően, amelyen belül az adagolás történik. Egyes esetekben elegendő lehet a fentebb megadottnál kevesebb hatóanyag is, míg más esetekben a fent megadott hatóanyag mennyiséget túl kell lépni. A hatóanyagok mindenkor szükséges optimális adagolását és alkalmazási módját minden szakember könnyen meg tudja határozni szakismerete alapján. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. I. példa 3-[2-(cisz és transz-2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-etil] -indol-hidrogénklorid ((1) képletű vegyület) 1.1. lndolil-3-glioxilklorid 10 g (0,085 mól) oxalilkloridot feloldunk dietiléterben és keverés közben 25 ml dietiléterben oldott 11,1 g (0,088 mól) indolt csepegtetünk hozzá. Az adagolást úgy szabályozzuk, hogy az éter éppen forrjon és a sósavképződés ne legyen túl erős. A reakció befejezéséhez még két óra hosszat forraljuk az elegyet. Lehűtve színtelen (néha gyengén zöldes színű) kristályok válnak ki; olvadáspont: 138°C. Kitermelés: 15,7 g (az elméletinek 89%-a). 1.2. Cisz és transz-indolil-3-glioxil-2,5-dimetilpirrolidid 10 g (0,048 mól) indolil-3-glio.xilkloridot feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban (THF) és keverés közben 4,9 g (0,049 mól) = 6,1 ml 2,5-di meti 1 pir rol id in (cisz/transz elegy) és 4,9 g (0,049 mól) = 6,7 ml trietilamin 100 ml THF-fel készült elegyét csepegtetjük hozzá. A reakció azonnal lezajlik. Egy órányi utóreagáltatás után vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, kétszer kirázzuk 50 ml vízzel, az organikus fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és kromatografáljuk (Kieselgel 60, futtatószer: diklórmetán/etil-acetát = 4/1). Színtelen kristályokat kapunk 140°C-os olvadásponttal. Kitermelés: 10,3 g (az elméletinek 80%-a). 1.3. Cisz- és transz-3-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1 -il)-etil J -indol-hidroklorid 5,6 g (0,148 mól) lítium-aluminium-hidridet 400 ml THF-ban szuszpendálunk és keverés közben, szobahőmérsékleten 10 g 4 5 (0,037 mól) cisz- és transz-indolil-3-glioxil-2,5-dimetilpirrolididet csepegtetünk hozzá. Fokozatosan gázfejlődés lép fel. A reakció befejezése céljából az elegyet még 5 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyhez hűtés közben óvatosan 5,6 ml vizet, 4 ml 20%-os nátronlúgot, majd még 18 ml vizet adunk. A kapott csapadékot leszűrjük, kb. 50 ml THF-al kikeverjük és újra szűrjük. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk kb. 50 ml 50%-os sósavat, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml vízben felvesszük. 20 ml 5 n nátronlúg hozzáadása után (lúgosra állítani!) háromszor kirázzuk 50 ml diklórmetánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk és kis térfogatra való bepárlás után kromatografáljuk (Aluminíumoxid 90, aktivitás 2—3, futtató elegy: diklórmetán/etil-acetát = 4/1). Két frakciót kapunk. Az oldatokat pároljuk és a maradékokat ciklohexánból átkristályosítjuk. Minden esetben színtelen kristályokat kapunk. Cisz-módosulat: O.p.: 139°C, kitermelés: 4,8 g (az elméleti 53%-a). transz-módosulat: O.p.: 154°C, kitermelés: 3,0 g (az elméleti 34%-a). A konfigurációk meghatározása l3C-NMR spektroszkópia segítségével történik. Hidrokloridok A mindenkori amint diklórmetán/izopropanol elegyben oldjuk és 1 n sósavat adunk hozzá. Szárazra párolás után izopropanol/diizopropiléter 1:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk és minden esetben színtelen kristályokat kapunk. Cisz-módosulat: O.p.: 220°C (bomlik), kitermelés az elméletinek 93%-a. Transz-módosulat: O.p.: 205°C (bomlik), kitermelés az elméletinek 84%-a. 2. példa 3- [2-(cisz-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-etil] - -indol-hidroklorrid ((2) képletű vegyület) 2.1. Indolil-3-glioxilklorid Az 1.1. alatt leírtakkal azonos módon állítjuk elő 111,7 g (0,88 mól) = 75 ml oxalilkloridból és 100 g (0,853 mól) indolból. Színtelen kristályok, o.p.: 138—139°C. Kitermelés: 158,8 g (az elméletinek 90%-a). 2.2 Cisz-indolil-3-glioxil-2,6-dimetiIpiperidid Az 1.2. szerint állítjuk elő 10,4 g (0,05 mól) indolil-3-glioxilkloridból és 10,1 g (0,1 mól) = = 12,0 ml 2,6-císz-dimetilpiperidinból. Színtelen kristályok, o.p.: 196°C. Kitermelés: 12,5 g (az elméletinek 46%-a). 2.3. 3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-l-il)-etil] -indol-hidroklorid Az 1.3. szerint állítjuk elő 3,0 g (0,079 mól) lítium-alumínium-hidridből és 5,5 g (0,02 mól) cisz-in.dol il-3-gl ioxil-2,6-dimetil-piperididből. Kromatográfia: Kieselgel 60, futtató elegy: metanol/diklórmetán = 15^85; átkristályosítva diizopropiléterből. Színtelen kristályok; o.p.: 168°C. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
