195207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195207 2 A jelen találmány új 2,4-diamino-5-(helyettesített)-pirimidinekre, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, pontosabban az említett vegyületek és készítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. Kimutatták, hogy bizonyos 2,4-diamino-5- -benzil-pirimidinek hatásos inhibitorai a dihidrofolát-reduktáznak (DHFR), amely a dihidrofolsav tetrahidrafolsavvá (THFA) történő redukcióját katalizálja. Ezen tulajdonságuk alapján az említett vegyületeket gyakran és eredményesen használják különféle gyógyszerkészítményekben, különösen baktériumok által okozott fertőzések kezelésére. A 875,562 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban — többek között — olyan 2,4-diamino-5-benzil-pirimidineket ismertetnek, melyek benzilcsoportját három alkoxicsoport helyettesíti, ezek az alkoxilcsoportok 1—4 szénatomosak. A trimethoprimet, vagyis a 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimetoxi-benzil) -pirimidint, kifejezetten leírják a 875,562 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és ez a vegyület mind a mai napig a leghatásosabb baktériumellenes hatóanyagnak bizonyult az eddig ismert 2,4- -diamino-5-benzil-pirimidinek közül. Hatásmechanizmusuknak tulajdoníthatóan ezek a benzil-pirimidinek fokozzák a szulfonamidok baktériumellenes hatását és használatuk az utóbbi évtizedben a különféle szulfonamidokkal, különösen a szulfametoxazollal kombinálva igen elterjedt a humán terápiában, baktériumok okozta fertőzések leküzdésére. A 81 109 631.2 számú európai szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek — egyebek mellett — az (I) általános képletü vegyületek, továbbá ezek sói, N-oxidjai és acil származékai, ebben a képletben tx* adott esetben egy nitrogénatomot tartalmazó hattagú gyűrűt jelent és mind a fenilgyűrű, mind az jelű gyűrű adott esetben helyettesítve lehet, kivéve ha heteroatomot nem tartalmaz, amikor is a fenilgyűrű és az ^ gyűrű közül az egyiknek, vagy mind a kettőnek helyettesítve kell lennie a fenilgyűrű 4-helyzetében álló egyedüli hidroxilcsoporttól eltérő módon, és az (‘XJ gyűrű azon atomja, amely a fenilgyűrű 6-helyzetéhez kapcsolódik, helyettesítőt nem hordozhat. Azt találtuk, hogy számos új 2,4-diamino-5- (helyettesített) -pirimidinszármazék olyan előnyös tulajdonságokkal rendelkezik, melyek a mikrobák által okozott fertőzések kezelésénél hasznosíthatók. Ennek megfelelően a jelen találmány új (II) általános képletű, mikrobák, különösen Gram-pozitív aerob és anaerob, valamint Gram-negativ aerob baktériumok által okozott fertőzések ellen hatásos vegyületek és sóik előállítására vonatkozik; a (II) általános képletben Y jelentése adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített (Ha) vagy (Ilb) általános képletű, vagy adott esetben egy, két vagy három 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egy halogénatommal, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, egy 1—2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro-, amino-, di-(1—4 szénatomos alkil)-amino-, trifluormetil- vagy morfolinilcsopoYttal helyettesített (IIc) vagy (Ild) általános képletű biciklusos szénhidrogén-csoport és ezekben X1 oxigén- vagy kénatom vagy —NR1— általános képletű csoport, ahol R1 jelentése I—4 szénatomos alkilcsoport, a fenilgyürűvel anellált, heteroatomként egy nitrogénatomot és egy, két vagy három kettőskötést tartalmazó hattagú gyűrű, a fenilgyürűvel anellált, egy, két vagy három kettőskötést és adott esetben egy nitrogénatomot tartalmazó hattagú gyűrű, a szaggatott vonalak egyszerű vagy kettőskötést jelentenek. A fenti biciklusos gyűrűrendszerek akár az egyik gyűrűn, akár mind a két gyűrűn egy vagy több, a (II) általános képlet fenti meghatározásában említett helyettesítőt is hordoznak. Előnyös azonban, ha a (Ilb), (IIc) és (Ild) általános képletű csoportok hattagú aromás gyűrűjében „a“-val jelölt helyzet nincs helyettesítve. A helyettesítők száma 1—4 lehet, de a gyűrűrendszerek előnyösen 2 vagy 3 fenti helyettesítőt hordoznak. A jelen találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azok a (III) általános képletü vegyületek alkotják, ahol az Y1 csoport egy (Illa) általános képletű csoportot jelent, amely vagy az 1- vagy a 7-helyen kapcsolódik a pirimidinil-metil-csoporthoz és amely a 2-, 3-, 4- vagy 6-helyzetben adott esetben helyettesítve van és a 7-helyzetben is adott esetben helyettesítve lehet, ha a pirimidinil-metil-csoporthoz az 1-helyen kapcsolódik. A (Illa) általános képletben X1 és a szaggatott vonal jelentése az előbbiekben már megadott. Helyettesítőként elsősorban 1—4 szénatomos alkil- és/vagy alkoxicsoportok jönnek tekintetbe; ezek a helyettesítők előnyösen a 3-, 4- és 6-helyzetben, és pedig e helyzetek közül csak az egyikben, vagy több helyzetben is állhatnak. A (III) általános képletű vegyületek közül ugyancsak előnyösek, melyekben az Y1 helyettesítő egy (IIIb) általános képletű csoportot képvisel, ezek sóit is ideértve. A (Illb) általános képletű csoport az í- vagy a 7-helyen kapcsolódik a pirimidinil-metil-csoporthoz és abban X1 jelentése -0-, -S-, vagy az előbbiekben már meghatározott ^NR1 általános képletű csoportomig a szaggatott vonal egyszeres kötés vagy kettős kötést jelent. R3, R? és R5 azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidrogénatomot vagy a fenti meghatáro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
