195206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-hidroxi-indol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195206

3. példa

1.3- Dihidro-7-hidroxi-4- (3-piperidinil)-2H-indol-2-on-hidrobromid

1.5 g 1. példa szerinti termék 15 ml tömény vizes hidrogén-bromid-oldattal (d = l,49 g/ /cm3) készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával közömbös átmoszférában 2,5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot benzollal felvesszük, a kapott oldatot ismét szárazra pároljuk, a maradékhoz 2 ml etanolt adunk, a kivált kristályokat elkülönítjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és ,etanolbôl való kristályosítással tisztítjuk. így 1,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 190°C, majd 250°C.

Elemzési eredmények a C13Hl6N202Hfer képlet alapján (molekulatömeg = 313,21): számított: C%=49,85, H%=5,47,

N%=8,94, Br%=25,52;

talált: C%=49,7, H%=5,7,

N%=8,8, Br%=25,3.

4. példa

1.3- Dihidro-7-hidroxi-4- ( 1 - propil-3-piperidinil) -2H-indol-2-on-hidrobromid

1,55 g 2. példa szerinti termék 15 ml 48%os vizes hidrogén-bromid-oldattal készült oldatát keverés közben közömbös atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajat etanolból kristályosítjuk, majd a kivált kristályokat elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk és rpetanolból való kristályosítással tisztítjuk. így 1,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 210°C.

Elemzési eredmények a C16H22N302HBr képlet alapján (molekulatömeg = 355,29): számított: C%=54,08, H%=6,53, N%=7,89, Br%=22,49;

talált: C%=53,9, H%=6,7,

N%=7,7, Br%=22,3. 5

5. példa

1.3- Dihidro-7-metoxi-4- ( 1 -metil-3-piperidin il ) - -2H-indol-2-on és hidrokloridsója

4.5 g 1. példa szerinti termék 100 ml metanollal készült oldatához keverés közben közömbös atmoszférában 5°C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 3,4 ml 40%-os formaldehidet. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez kis adagokban hozzáadunk 1,8 g 95%-os nátrium-bór-hidridet és további 1 órás keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd jeges vízzel hígítjuk. A vizes Hegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel mosva és szárítva 4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk bázis alakjában. Olvadáspontja 170—172°C.

9

A hidrokloridsó előállítása:

Melegítés közben 1,6 g szabad bázist feloldunk 30 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 5 ml sósavas metanolt adunk és 15 ml metanolt elpárologtatunk. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben való hűtéssel lassan kristályosodni hagyjuk, majd a kivált kristályokat elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk,és csökkentett nyomáson 80°C-on szárítjuk. így 1,44 g mennyiségben a cím szerinti sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 250°C-nál nagyobb. Elemzési eredmények a C,5H20N2O2* HC1 képlet alapján (molekulatömeg =296,80): számított: C%=60,70, H%=7,13,

N%=9,44, CI% = 11,94;

talált: C%=60,7, H%=7,2,

N%=9,3, C1 % = 11,8.

6. példa

1.3- Dihidro-7-hidroxi-4- ( 1 - metil-3-piper id inil) -2H-indol-2-on-hidrobromid

Keverés közben közömbös atmoszférában 2,2 g 5. példa szerinti termék 25 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldattal készült oldatát viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanollal felvesszük, a kivált kristályos terméket elkülönítjük, acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett kristályosítás után 250°C- nál nagyobb.

Elemzési eredmények a C14H18N202• HBr képlet alapján (molekulatömeg = 327,23): számított: C%=51,38, H%=5,85, N%=8,58, Br%=24,42;

talált: C%=51,2, H%=5,8,

N%=8,6, Br%=24,2.

7. példa

Tablettákat állítunk elő a következő komponensekből:

1.3- dihidro-7-hidroxi-4- (3-piperidinil )-2H-in -dol-2-on-hidrrobromid...............................5 mg

segédanyag............................100 mg-hoz szükséges mennyiségben

(segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézi-um-sztearátot használunk).

8. példa

Tablettákat állítunk elő a következő komponensekből:

1.3- dihidro-7-hidroxi-4- ( 1 -propil-3-piperidinil ) -2H-indoI-2-on-hidrobromid.............10 mg

segédanyag...........................100 mg-hoz szükséges mennyiség

(segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásának tanulmányozása céljából a következő farmakológiai vizsgálatokat végezzük.

1.) Forgási viselkedés a nigrastriatális köteg 6-hidroxi-dopaminnal végzett egyoldalú megsértése után

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6