195206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-hidroxi-indol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195206

— Kondenzálás:

Az előző lépésben kapott oldatból 100 ml-t jeges fürdőben lehűtünk, majd keverés közben közömbös atmoszférában 80 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 22 g N-benzil-3-piperidon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd két órán át keverjük, ismét lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot. Etil-acetáttal végzett extrahálás, vizes sósavoldattal végzett többszöri mosás, vizes nátrium-karbonát-oldattal végzett lúgosítás, metilén-kloriddal végzett extrahálás, vizes mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után olajat kapunk, amelyet végül szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként benzol és etil-acptát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Így 23 g mennyiségben a lépés címadó termékét kapjuk, amelynek olvadáspontja 58°C körüli.

2. lépés: 3-(4-Metoxi-fenil)-l-(fenil-metil)*1,2,5,6-tetrahidropiridin és 3-(4-metoxi-fenil)-1- (fenil-metil) -1,4,5,6-tetrahidropiridin elegye-Az 1. lépésberl kapott termékből 7 g-ot, 10,15 g p-toluol-szulfonsav és 300 ml benzol elegyét keverés közben közömbös atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,6 g mennyiségben a lépés címadó termékelegyét kapjuk, amelyből 1 g az 1,4,5,6-tetrahidropiridin-izomer 74°C olvadásponttal és 4,6 g az 1,2,5,6- -tetrahidropiridin-izomer, 98°C körüli olvadásponttal. 3

3. lépés: 3-(4-Metoxi-fenil)-1 -(trifluor-acetil) -piperidin

— Hidrogénezés:

A 2. lépésben előállított termékelegyből

15,5 g 250 ml ecetsavvál készült oldatához 3,6 g 10 tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátort adunk, majd az így kapott reakcióelegyben 2,5 liter hidrogént abszorbeáltatunk. Szűrés, ecetsavas mosás, csökkentett nyomáson végzett szárazra párlás, 100 ml víz adagolása, jeges fürdővel végzett hűtés, ammóniával végzett lúgosítás, metilén-kloriddal végzett extrahálás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett szárazrapárlás útján 10,5 g mennyiségben olajat kapunk.

— Trifluor-acetilezés:

A fenti olaj 60 ml metilén-kloriddal készült oldatát 0°C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 15,6 ml trifluor-ecetsavanhidridet és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a fölös anhídrid eltávolítása céljából a reak-7

cióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz néhány ml petrolétert adunk, mpjd a kikristályosodott terméket elkülönítjük. így 14,3 g mennyiséghez a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 88°C.

4. lépés: 3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil) -1-(trif luor-acetil )-piperidin

0°C-on keverés közben az előző lépésben kapott 14,3 g termék 50 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,24 ml füstölgő salétromsavat. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 1 órán át keverjük, jégre öntjük, a jeges elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-ace,tát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 12,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 96°C.

5. lépés: 3-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-l-(trifluor-acetil) -piperidin

Az előző lépésben kapott 12,3 g termék 400 ml etanollal készült oldatához 3,7 g 10 tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátort adunk, majd az így kapott reakcióelegvben 2,4 liter hidrogént abszorbeáltatunk. Szűrés, etanollal végzett mosás, csökkentett nyomáson végzett szárazrapárlás, a szilárd maradék diizopropil-éterrel végzett eldörzsölése, elválasztás és szárítás után 9,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 88°C.

2. példa

l,3-Dihidro-7-metoxi-4- ( 1 - propil-3-piperidinil)-2H-indol-2on

2 g 1. példa szerinti termék 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3,39 g kálium-karbonátot és 1,6 g propil-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet közömbös atmoszférában 90 percen át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumo' vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szi likagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 120°C.

Elemzési eredmények a Cl7H24N202 képlet alapján (molekulatömeg = 288,38): számított: C%=70,20, H%=8,39,

N%=9,71;

talált: C%=70,5, H%=8,5,

N%=9,6.

8

5

10

15

2C

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5